【佳學基因檢測】ANCA相關(guān)脈管炎的基因檢測

什么是ANCA相關(guān)脈管炎？

ANCA相關(guān)脈管炎來自基因信息研究文獻中的ANCA-associated vasculitis，翻譯為抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)血管炎，簡稱為AAV，是一組以小血管壞死性炎癥為特征的疾病，包括小動脈、毛細血管和小靜脈。ANCA相關(guān)脈管炎包括三種不同的疾病：肉芽腫伴多血管炎（GPA）、顯微多血管炎（MPA），嗜酸性肉芽腫伴多血管炎（EGPA）。AAV經(jīng)常影響呼吸道和腎臟的小血管，其特征是存在針對兩種位于單核細胞和中性粒細胞膜上的蛋白質(zhì)的抗體，即蛋白酶3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO）的抗體。

ANCA相關(guān)脈管炎的基因解碼及基因檢測指導下的正確治療

候選基因關(guān)聯(lián)研究和過去幾年發(fā)表的GWASs都已確定了與這些血管炎種類相關(guān)的幾個位點。具體而言，迄今為止已經(jīng)對AAV進行了三次GWASs，一次在患有GPA和MPA的歐洲患者中進行，兩次在北美的歐洲后裔患者中進行（一次包括患有GPA的患者，另一次包括患有GPA和MPA的患者）。有趣的是，這些研究表明AAV的遺傳背景取決于自身抗體特異性，而不是臨床定義的疾病。在這方面，不同的HLA基因與不同的ANCA亞群相關(guān)；雖然DPB1和DPA1基因內(nèi)的多態(tài)性似乎與PR3 ANCA陽性患者相關(guān)，但DQB1在MPO-ANCA亞組中顯示出特異性效應(yīng)。

此外，四個非HLA基因位點SERPINA1（serpin家族A成員1）、PRTN3（蛋白酶3）、PTPN22和SEMA6A（semaphorin 6A）在全基因組顯著性水平上與AAV相關(guān)，前兩個顯示出與PR3-ANCA陽性患者亞組的特異性關(guān)聯(lián)。

SERPINA1編碼α1-抗胰蛋白酶（α1AT），一種絲氨酸蛋白酶的抑制劑，包括蛋白酶3。該基因與AAV之間的相關(guān)性最初通過候選基因研究揭示，其中已知的導致α1-AT產(chǎn)生缺陷的功能性基因突變序列似乎與GPA相關(guān)，隨后由GWAS確認。有人提出，由于PR3是α1AT的靶點，該抑制劑的產(chǎn)量減少可能導致循環(huán)PR3水平升高，從而導致抗PR3 ANCA的合成。

關(guān)于PRTN3，在候選基因關(guān)聯(lián)研究中描述了該基因在AAV中的作用，其中影響假定轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的基因突變序列與GPA相關(guān)。隨后，在AAV中進行的兩次GWASs證實了這種相關(guān)性。有趣的是，最近的GWAS報告說，該基因（rs621***93）的突出SNP與原始研究中描述的幾乎有效連鎖不平衡（LD），作為一個表達數(shù)量性狀位點（eQTL），導致中性粒細胞中PRTN3的表達增加。

由SEMA6A編碼的蛋白質(zhì)通過調(diào)節(jié)VEGF信號傳導被認為是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。然而，應(yīng)該考慮的是，盡管該基因座內(nèi)的多態(tài)性顯示出在全基因組水平上顯示出相關(guān)性，但在歐洲AAV患者（包括GPA、MPA、，和EGPA案例）（86）或同一組隨后進行的GWA沒有得到驗證。因此，需要進一步的基因關(guān)聯(lián)研究來證實SEMA6A在AAV中的作用。

最后，通過候選基因和全基因組研究，PTPN22始終與GPA和MPA相關(guān)聯(lián)。PTPN22基因座內(nèi)的最高信號位于R620W功能突變序列，與GCA相關(guān)的同一個變異體，因此表明這種多態(tài)性在兩種血管炎中都具有多效性。

另一方面，CTLA4基因編碼一種通過阻斷T細胞上的CD28與抗原呈遞細胞上的CD80或CD86之間的相互作用將抑制信號傳遞給T細胞的蛋白質(zhì)，通過對不同人群（87-92）的候選基因分析，這些基因的多態(tài)性與AAV有關(guān)，并且在GWASs中顯示出相關(guān)性，從而支持該基因座代表AAV的遺傳風險因素的觀點。

關(guān)于EGPA，到目前為止還沒有在該疾病中發(fā)表GWAS關(guān)聯(lián)結(jié)果，迄今為止報道的少數(shù)關(guān)聯(lián)已通過候選基因策略確定。在這方面，一項早期候選基因研究報告了EGPA與HLA-DRB4基因之間的相關(guān)性，這突出了不同AAV亞群存在不同的HLA關(guān)聯(lián)。此外，包括FCGR3B和IL10在內(nèi)的幾個非HLA基因的多態(tài)性也與該血管炎相關(guān)。另一方面，有人提出eotaxin-3在EGPA發(fā)病機制中的作用。有趣的是，在活動期患者中發(fā)現(xiàn)該分子的血清水平升高，并與嗜酸性粒細胞計數(shù)、總免疫球蛋白E（IgE）水平和急性期參數(shù)相關(guān)。然而，一項遺傳學研究未能確定編碼該分子的基因CCL26和EGPA之間的關(guān)聯(lián)，可能是由于缺乏統(tǒng)計能力。因此，該基因作為EGPA易感因子的作用仍有待闡明。

雖然我們還遠未有效了解AAV的致病機制，但基因研究有助于對其進行解釋。對這些致病途徑的深入研究為生物治療開辟了新的策略。在這方面，ANCA介導的中性粒細胞活化在這些疾病中發(fā)揮的核心作用導致了對AAV使用B細胞清除藥物進行治療。利妥昔單抗已被證明對誘導緩解和維持治療都非常有效，代表了過去十年在治療這些血管炎方面的重大突破之一。此外，正在評估其他B細胞靶向藥物的治療潛力，如belimumab（NCT01663623）。Belimumab是一種針對BAFF的人源化單克隆抗體，BAFF是一種有效的B細胞激活劑，是AAV治療的一個有趣靶點，因為據(jù)報道它可以增加GPA患者PR3-ANCA的產(chǎn)生。

另一方面，B細胞需要T細胞幫助分化為產(chǎn)生抗原特異性Ig的漿細胞。因此，使用abatacept（CTLA4-Ig）阻斷T細胞有效激活所需的共刺激信號也是一種有趣的治療選擇，在開放標簽臨床試驗中顯示了臨床療效。

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