【佳學(xué)基因檢測】良性家族性新生兒驚厥基因解碼基因檢測

基因病的遺傳阻斷基因檢測導(dǎo)讀：

良性家族性新生兒驚厥基因解碼基因檢測是對英文疾病名稱為Benign familial neonatal convulsions的遺傳性疾病進(jìn)行的基于基因原因的臨床醫(yī)學(xué)分子診斷檢測。該病的英文名稱還包括：Benign familial neonatal convulsions Benign familial neonatal epilepsy、 Benign neonatal convulsions、 Benign neonatal epilepsy、BFNE、BFNS。 因此，良性家族性新生，又叫做良性家族性新生兒驚厥風(fēng)險評估、良性新生兒驚厥基因診斷、良性新生兒癲癇遺傳學(xué)分析、BFNE基因篩查、BFNS全外顯子測序檢測。

良性家族性新生兒驚厥

良性家族性新生兒驚厥1型（在線門德爾遺傳病數(shù)據(jù)庫編號121200）是一種罕見的、以顯性遺傳方式出現(xiàn)的新生兒疾病，主要特點(diǎn)是新生兒在出生后的最初幾天內(nèi)會發(fā)生癲癇發(fā)作，但預(yù)后良好。目前已知，鉀電壓門控通道、KQT樣亞家族、成員2（KCNQ2）和KCNQ3基因突變是導(dǎo)致多達(dá)70%的良性家族性新生兒驚厥的主要原因。此病癥在表型上表現(xiàn)出異質(zhì)性，但總體上仍屬良性。在其他情況正常的新生兒中，可以在沒有任何觸發(fā)因素的情況下發(fā)生癲癇發(fā)作。

有趣的是，癲癇發(fā)作會自然結(jié)束，但這主要取決于KCNQ2基因突變在蛋白質(zhì)中的位置。然而，仍有16%的可能性會發(fā)生緩解，其中2%的患者會表現(xiàn)出增加的癲癇風(fēng)險，以及三分之一的受影響兒童會有發(fā)熱性驚厥反復(fù)的報道。

KCNQ2基因突變是良性家族性新生兒驚厥1型的主要遺傳原因，約占已知遺傳原因患者的90%。60%的KCNQ2突變發(fā)生在蛋白質(zhì)的羧基末端，并可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)截斷，從而導(dǎo)致單體不足。此外，一些帶有KCNQ2突變的患者會發(fā)展為重度早期嬰兒癲癇性腦病。

鉀通道基因代表了一類電壓門控鉀通道基因的KQT樣家族。KCNQ2和KCNQ3基因分別編碼電壓門控Kv7.2和Kv7.3通道的α亞單位，主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突初始段和蘭維爾節(jié)點(diǎn)。因此，KCNQ2突變會擾亂神經(jīng)元的M電流，從而調(diào)節(jié)許多神經(jīng)元的亞閾電激動性。最終，許多神經(jīng)元會出現(xiàn)重反復(fù)射，對突觸輸入的反應(yīng)性會發(fā)生改變，休息膜電位也會被擾亂。

良性家族性新生兒驚厥基因檢測病例介紹

患者是其健康的、關(guān)系為一級表兄妹的父母的第三個孩子（見圖1）。患者在無任何妊娠并發(fā)癥的情況下，通過正常的頭位分娩在足月時出生。其出生時的體重、頭圍和身長分別為3260克、34.5厘米和45.6厘米，這些數(shù)據(jù)都在其年齡和性別的正常范圍內(nèi)。其阿普加評分在出生后1分鐘、5分鐘和10分鐘時分別為9、10和10。母親有過兩次流產(chǎn)的歷史。

該患者在出生后第二天狀況良好被出院，但在第三天因出現(xiàn)三次陣發(fā)性紫紺、停呼吸和上肢陣攣而被重新收入到佳學(xué)基因神經(jīng)系統(tǒng)疾病病例交流合作醫(yī)院。每次發(fā)作間隔10分鐘，持續(xù)時間在1至2分鐘之間。在入院的第一天，護(hù)士觀察到她出現(xiàn)了第四次發(fā)作，這次發(fā)作涉及到了雙上肢的陣攣，同時伴有停呼吸和紫紺，持續(xù)了1分鐘，然后自然停止。

臨床上，患者的面部特征無異常，皮膚、肌力、肌張力和反射都正常。她的生命體征也在正常范圍內(nèi)?；緦?shí)驗室檢查，包括全血計數(shù)、血清電解質(zhì)、血尿素氮、血糖、動脈血?dú)夂湍X脊液分析都顯示結(jié)果正常。顱腦超聲和磁共振成像的結(jié)果也都正常，同樣地，重復(fù)的癲癇間期腦電圖結(jié)果也正常?；颊咴诔鲈汉蟮牡诙扉_始，每隔幾天就會發(fā)作右側(cè)陣攣，前三周共發(fā)作了七次，每次最長持續(xù)2分鐘。四個月后，她出現(xiàn)了一次持續(xù)10分鐘的左側(cè)局灶性強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作，經(jīng)靜脈注射地西泮后得到緩解。最后兩次發(fā)作是連續(xù)兩天發(fā)生的持續(xù)5分鐘和10分鐘的多發(fā)性陣攣性癲癇發(fā)作，時年5個月。父母拒絕了任何抗癲癇藥物治療?；颊弑槐O(jiān)測到一歲，期間沒有進(jìn)一步的癲癇發(fā)作，且一歲時報告稱其運(yùn)動和認(rèn)知發(fā)展正常。
 

圖1展示了一個受檢者家族的四代的家族史。實(shí)心黑色符號標(biāo)示了在家族中被診斷出有突變或有癲癇發(fā)作歷史的個體?？招姆杽t表示健康的個體。

受檢者家族史分析

父母是一級表兄妹（見圖1）。父親報告說，他從7個月大到5歲期間有反復(fù)嬰兒期癲癇發(fā)作的歷史，他接受了傳統(tǒng)治療。一個年齡為6歲的哥哥有輕度語言發(fā)育遲緩和過度活躍的歷史，但沒有癲癇發(fā)作的歷史。另一個4歲的兄弟在2個月大時開始有三次癲癇發(fā)作的歷史，此后每隔幾個月就會發(fā)作大約三次。然而，他并未接受任何藥物治療，也沒有發(fā)展出任何進(jìn)一步的發(fā)作。目前年齡為8歲、12歲和21歲的三個母親的表親在出生后的最初幾周開始有反復(fù)癲癇發(fā)作的歷史，但隨著年齡的增長，發(fā)作自然停止（見圖1）。

基于數(shù)據(jù)庫的基因檢測分析

采用標(biāo)準(zhǔn)方法從外周血中提取基因組DNA。利用聚合酶鏈反應(yīng)來擴(kuò)增KCNQ2的完整編碼區(qū)，包括外顯子-內(nèi)含子邊界和5′和3′非翻譯區(qū)。由于該區(qū)域的長度，外顯子16和3′非翻譯區(qū)被切分，并需要兩對引物來進(jìn)行擴(kuò)增。引物的設(shè)計使用了Primer3軟件（http://frodo.wi.mit.edu）。聚合酶鏈反應(yīng)的產(chǎn)物使用Big-Dye Terminator Cycle測序試劑盒進(jìn)行測序。序列在ABI 3130X基因分析儀（應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）上進(jìn)行分析。突變的編號相對于初始密碼子，按照突變數(shù)據(jù)庫倡議/人類基因組變異協(xié)會的突變命名規(guī)則進(jìn)行描述（http://www.hgvs.org/mutnomen）。對于KCNQ2中的突變編號，由于它展示了幾個剪接變體，我們使用了鉀電壓門控通道，KQT樣次家族，成員2（KCNQ2），轉(zhuǎn)錄變體2，信使RNA。國家生物技術(shù)信息中心的參考序列為NM_172106；Ensembl的參考序列為ENST00000357249；編碼含有854個氨基酸的蛋白質(zhì)。

基因檢測結(jié)果

直接對先證者及其家族成員的KCNQ2基因（NM_172106）進(jìn)行DNA測序，發(fā)現(xiàn)第9個外顯子中存在一個腺嘌呤核苷酸的缺失，c.1126_1127delA（見圖2）。這預(yù)計將導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生移碼突變。因此，預(yù)計信使RNA將會異常，并被一個選擇性降解帶有提前終止密碼子的信使RNA的質(zhì)量控制非介導(dǎo)衰變途徑消除。根據(jù)MutaDATABASE標(biāo)準(zhǔn)（www.MutaDATABASE.org），這被歸類為致病變異。
 

良性家族性新生兒驚厥基因解碼基因檢測的意義和好處

良性家族性新生兒癲癇1型是由導(dǎo)致剪接位點(diǎn)缺陷、截斷、缺失或插入的KCNQ2突變引起的，這些突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)的閱讀框發(fā)生移位。這些移位最終導(dǎo)致電壓門控感應(yīng)器Kv7.2鉀通道的功能喪失和單倍不足。佳學(xué)基因檢測病例說明了KCNQ2基因第9個外顯子中的一個突變，c.1126_1127delA。這個突變預(yù)計會導(dǎo)致閱讀框移位，從而產(chǎn)生一個截短的Kv7.2鉀通道蛋白。在這種情況下，突變的等位基因無法產(chǎn)生功能性蛋白。

病人家庭中的一個分支有五次流產(chǎn)，另一個分支有兩次流產(chǎn)，這引起了佳學(xué)基因?qū)@種突變同源態(tài)可能含義的關(guān)注。不幸的是，對這個家庭分支進(jìn)行測試是不可能的。此外，這些流產(chǎn)中是否有任何一次與KCNQ2突變的存在有關(guān)，仍然不清楚。

值得注意的是，病人的4歲兄弟攜帶了c.1126_1127delA，并表現(xiàn)出語言發(fā)育延遲和精神運(yùn)動活動，但沒有癲癇病史。以前的一項基因解碼揭示了新生兒癲癇患者中存在精神運(yùn)動發(fā)育延遲或智力障礙。需要對先證者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測試以檢測任何認(rèn)知延遲。

新生兒癲癇的診斷對臨床醫(yī)生來說仍然是一個困難，評估新生兒的家族史將有助于識別良性家族性新生兒癲癇1型等遺傳病癥，并有助于排除圍產(chǎn)期并發(fā)癥，如腦內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、代謝紊亂和感染因素。因此，分子測試對新生兒癲癇的管理至關(guān)重要。

研究表現(xiàn)為良性家族性新生兒癲癇1型的患者及其家族的臨床特征對于理解KCNQ2中導(dǎo)致疾病的全譜突變至關(guān)重要。KCNQ2突變的診斷涉及到治療后果，因為抗癲癇藥物如利他嗪和苯巴比妥針對Kv7鉀通道。這在多個種群中已經(jīng)觀察到KCNQ2突變，但據(jù)根據(jù)數(shù)據(jù)庫記錄，該病例是KCNQ2基因第9個外顯子中的c.1126_1127delA，這為數(shù)據(jù)庫增加了一個新的記錄。

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