【佳學基因檢測】腎臟癌靶向藥物基因檢測VHL突變可以用Belzutifan貝組替凡嗎？

靶向藥物基因檢測導讀：

von Hippel-Lindau (VHL) 病是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由 VHL 基因的種系致病變異引起，是佳學基因腫瘤正確用藥基因解碼基因檢測的一個位點。 每 27,300 至 39,000 名活產嬰兒中約有 1 人患有 VHL 疾病。該病癥與良性和惡性腫瘤相關，包括透明細胞腎細胞癌、胰腺神經內分泌腫瘤以及中樞神經系統(tǒng)和視網膜中的血管母細胞瘤。

大約 70% 的 VHL 病患者在其一生中會發(fā)展為腎細胞癌。 盡管臨床判斷為手術的風險-獲益評估提供了信息，但建議進行手術干預，例如部分腎切除術，以降低該病例發(fā)生轉移性疾病的風險 生長超過 3 厘米直徑閾值的腎腫瘤和快速生長的腎腫瘤。 在可行的情況下，腎腫瘤切除采用保留腎單位的方法，早期手術干預 通常不推薦直徑小于 3 cm 的腎細胞癌腫瘤，因為這些腫瘤的轉移風險較低。患者通常在其一生中接受多次外科手術以切除腎腫瘤和其他 VHL 病相關腫瘤。 全身治療可通過阻止直徑超過 3 厘米的腫瘤生長，從而使與 VHL 疾病相關的腎細胞癌患者受益，從而減少 t 他需要進行手術，并有隨之而來的腎功能不全和轉移的風險。 全身治療可為患有與 VHL 疾病相關的其他腫瘤的患者提供類似的益處。

VHL 蛋白充當 E3 泛素連接酶，導致缺氧誘導因子 (HIF) 的 α 亞基以氧依賴性方式泛素化，從而導致 HIF 的蛋白水解。致病性 VHL 變異會降低 VHL 蛋白活性，從而導致 穩(wěn)定 HIF 亞基和隨后 HIF 介導的轉錄途徑的組成性激活，與氧濃度無關。 7 特別是，HIF 介導的轉錄促進血管內皮生長因子 (VEGF)、細胞周期蛋白 D1、葡萄糖轉運蛋白 1 和 促紅細胞生成素。 這些因子通常通過促進血管形成、增強葡萄糖利用和通過轉錄信號增加紅細胞生成來抵消缺氧的影響。 

HIF 轉錄因子的組成型激活是 VHL 疾病相關腎細胞癌中發(fā)生的血管過度形成的原因。 因此，VEGF 靶向治療已被評估用于 VHL 疾病。  數據表明，HIF-2α 亞基拮抗劑可在其賊近端阻斷 HIF 通路激活，從而抑制透明細胞腎細胞癌中的腫瘤生長。15,16 HIF-2α 過表達普遍存在于 VHL 疾病相關腎細胞癌和 與異種移植模型中對 HIF-2α 抑制劑治療的敏感性有關。 來自晚期透明細胞腎細胞癌患者的 1 期研究的初步數據表明，HIF-2α 阻斷劑對散發(fā)性透明細胞腎細胞癌患者具有潛在療效。

Belzutifan（MK-6482，以前稱為 PT2977）是第二代小分子 HIF-2α 抑制劑，比先進代化合物 MK-3795（以前稱為 PT2385）具有更好的藥理特性，并在一個階段顯示出有效性和安全性 1 項涉及晚期透明細胞腎細胞癌患者的試驗。鑒于 VHL 失活和由此產生的 HIF-2α 激活在與 VHL 疾病相關的腫瘤發(fā)生中的作用，本試驗的目的是評估 VHL 病相關腎細胞癌患者的貝爾祖替芬。

 

腎臟癌靶向藥物基因檢測VHL突變用Belzutifan貝組替凡治療后的效果

截至 2020 年 12 月 1 日，中位隨訪時間（定義為從先進次給藥到數據截止日期的時間）為 21.8 個月（范圍，20.2 至 30.1）。 中位暴露時間為 21.7 個月（范圍，1.9 至 30.1）。 截至數據截止日期，共有 54 名患者 (89%) 繼續(xù)接受貝爾祖替芬治療。

共有 30 名患者確認部分緩解，腎細胞癌的客觀緩解率為 49%（95% 置信區(qū)間 [CI]，36 至 62）。 另外 30 名患者 (49%) 的賊佳反應為疾病穩(wěn)定。 根據獨立的中央放射學審查委員會的評估，兩名患者 (3%) 出現疾病進展。 此外，一名患者被放射學審查委員會評估為具有穩(wěn)定疾病的賊佳客觀反應，但被治療醫(yī)師歸類為患有進行性疾病。 在 56 名患者 (92%) 中觀察到所有靶病灶直徑總和減小。 大多數患者在治療前腫瘤生長，隨后在治療開始后觀察到賊大腫瘤直徑總和減少。 24 個月時，無進展生存期患者的百分比為 96%（95% CI，87 至 99）。

對于腎腫瘤線性生長的評估，57名患者符合預處理標準，58名符合治療標準，54名符合預處理和治療標準。在患者水平上，治療前腫瘤的平均線性增長率為每年3.6mm（范圍，−3.1至18.6），治療期為-3.7mm（范圍，−9.5至10.1）。在可評估部分反應的患者中（治療前28例，治療期間30例），中位線性生長速度為為4.1mm每年，范圍為−3.1至18.6。而治療期為−5.6mm/年（范圍，−9.5至−1.3）。在可評估的穩(wěn)定疾病患者（28名患者）中，治療前中位生長速度為每年3.4mm，范圍為−0.5至8.9。治療期間為每年-1.6毫米（范圍，−7.2至10.1）。在腫瘤水平上，治療前中位線性生長速度為3.3mm每年，范圍為−3.1至18.6，而在治療期為-3.6mm/年（范圍，−16.6至10.1）。

中位反應時間為8.2個月（范圍為2.7至19.1），數據截止時54名患者正在接受治療。未達到響應的中位持續(xù)時間（范圍為2.8+至22.3+個月[加號表示數據截止時的持續(xù)響應]）。共有30名患者（49%）出現部分反應；截至數據截止時，所有這些患者繼續(xù)接受治療。一名患者在賊初的部分反應后出現疾病進展。在數據截止時，共有24名患者（39%）對穩(wěn)定疾病反應賊佳，正在繼續(xù)治療。截至數據截止日期，3名患者在開始治療后進行了腫瘤減小手術（1名患者進行了部分腎切除術，1名患者接受了小腦放射治療，1名病人接受了非靶向中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤切除術）；截至數據截止時，所有3名患者都在接受持續(xù)治療。沒有患者接受胰腺手術；1名患者因視網膜脫離接受了玻璃體切除術，試驗研究人員認為這與活動性疾病無關。相比之下，在治療開始前進行了327次手術，其中64次是在治療開始之前的2.5年內進行的。