【佳學(xué)基因檢測】白癜風(fēng)基因檢測更新內(nèi)容，正確度再次提升

白癜風(fēng)基因檢測的科學(xué)基礎(chǔ)

白癜風(fēng)作為一種自身免疫性疾病，其核心機(jī)制在于黑素細(xì)胞的受損，進(jìn)而引發(fā)皮膚色素的缺失。此病癥不僅獨立存在，還與其他自身免疫性疾病在流行病學(xué)上展現(xiàn)出顯著的關(guān)聯(lián)性。通過基因解碼基因檢測的連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），白癜風(fēng)的致病基因鑒定基因解碼在患者群體中成功鎖定了27個與白癜風(fēng)易感性緊密相關(guān)的基因位點。為了深化這一發(fā)現(xiàn)，遺傳性原因的基因解析進(jìn)一步開展了第三輪的GWAS（GWAS3），不僅強化了前兩次研究（GWAS1、GWAS2）的對照質(zhì)量，還實施了全基因組的綜合分析。通過薈萃分析，并結(jié)合獨立驗證，白癜風(fēng)致病基因鑒定的科學(xué)性基礎(chǔ)共考察了包含4,680例病例與39,586例對照的龐大樣本集，賊終揭示了23個全新的基因位點及7個具有提示性的基因位點。這些新發(fā)現(xiàn)的基因大多參與免疫和凋亡的調(diào)控過程，部分還與其他自身免疫疾病及黑素細(xì)胞功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

生物信息學(xué)的深入剖析進(jìn)一步確認(rèn)了這些基因變異在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的核心地位，特別是那些能夠作為eQTL（表達(dá)數(shù)量性狀基因座）的變異，它們在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中扮演著舉足輕重的角色。這一系列發(fā)現(xiàn)不僅為白癜風(fēng)的遺傳基礎(chǔ)與病理生理學(xué)描繪了一幅清晰的藍(lán)圖，還揭示了該疾病與自身免疫性疾病譜系及黑色素瘤之間的復(fù)雜聯(lián)系，其對人類社會的直接貢獻(xiàn)是再次更新檢測內(nèi)容，使得白癜風(fēng)基因檢測的正確度和全面性再次得到大幅度提升，同時也為未來的治療策略提供了寶貴的靶點信息。

具體而言，前兩次GWAS研究已在已收錄的患者中識別出27個白癜風(fēng)易感基因，這些基因編碼的蛋白多涉及免疫調(diào)節(jié)功能，且與多種自身免疫病具有交叉關(guān)聯(lián)。此外，還有部分基因?qū)Ｗ⒂诤谒丶?xì)胞的正常功能調(diào)控，其變異狀態(tài)甚至與白癜風(fēng)及惡性黑色素瘤的風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。為了挖掘更多低比值比（OR）的關(guān)聯(lián)信號及高OR的罕見風(fēng)險等位基因，白癜風(fēng)的基因檢測基因解碼實施了GWAS3研究，并大幅擴(kuò)充了對照樣本量。經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)分析，白癜風(fēng)遺傳咨詢專家組整合了三次GWAS的數(shù)據(jù)，對超過800萬個遺傳標(biāo)記進(jìn)行了薈萃分析，并成功在另一獨立樣本集中驗證了部分發(fā)現(xiàn)。

圖1：全基因組薈萃分析結(jié)果。Cochran-Mantel-Haenszel 薈萃分析了 GWAS1、GWAS2 和 GWAS3 的 8,966,411 個基因分型和推斷標(biāo)記，結(jié)果顯示全基因組分布為 −log 10（P值），分布在染色體上。虛線表示全基因組顯著性的閾值（P < 5 × 10 −8）

賊終，白癜風(fēng)的基因解碼確認(rèn)了23個全新達(dá)到全基因組顯著性水平的白癜風(fēng)相關(guān)基因座，其中21個為數(shù)據(jù)庫中沒有收錄的基因位點，它們編碼的蛋白涉及廣泛的生物過程，如FASLG、PTPRC等免疫相關(guān)因子，以及BCL2L11、PPP3CA等凋亡調(diào)控蛋白。值得注意的是，雖然部分基因座如CLNK在本次研究中未能維持其顯著性，但新發(fā)現(xiàn)的PVT1、FLI1等基因座則展現(xiàn)出潛在的關(guān)聯(lián)信號。此外，還有7個基因座在薈萃分析中表現(xiàn)出提示性意義，并得到了復(fù)制驗證的支持。

綜上所述，通過三次GWAS的聯(lián)合分析，白痛風(fēng)發(fā)病的基因原因查找收集團(tuán)隊共識別了48個與白癜風(fēng)遺傳風(fēng)險高度相關(guān)的基因座，這些變異共同解釋了白癜風(fēng)約17.4%的遺傳率。進(jìn)一步的分析還揭示了額外8個基因座及MHC區(qū)域的獨立關(guān)聯(lián)信號，將白癜風(fēng)的遺傳貢獻(xiàn)率提升至22.5%。這些新發(fā)現(xiàn)的基因座不僅拓寬了我們對白癜風(fēng)遺傳復(fù)雜性的認(rèn)識，也為開發(fā)針對該疾病的新型治療策略奠定了堅實的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

總體來說，新確認(rèn)的23個基因座的關(guān)聯(lián)強度（OR值）普遍低于先前檢測到的6個基因座，其OR值范圍大致在1.15至1.27之間，但有三個例外：CPVL（OR=1.84）、RALY-EIF252-ASIP-AHCY-ITCH復(fù)合體（OR=1.64）以及IL1RAPL1（OR=1.77）。這三個基因座的相關(guān)等位基因頻率相對較低（分別為0.03、0.07和0.01），這可能是之前GWAS中因統(tǒng)計效力不足而未能檢測到的原因。

為了深入探究這48個已確認(rèn)的白癜風(fēng)相關(guān)基因座所編碼蛋白質(zhì)之間的功能聯(lián)系，基因原因驗證考核團(tuán)隊借助了g:PROFILER、PANTHER和STRING等生物信息學(xué)工具，對這些基因座關(guān)聯(lián)峰下的所有基因進(jìn)行了無監(jiān)督的通路分析。PANTHER和gPROFILER分析揭示了一個富含BioGRID相互作用的網(wǎng)絡(luò)，其中免疫反應(yīng)、免疫系統(tǒng)過程、對刺激反應(yīng)的正向調(diào)節(jié)、生物過程的正向調(diào)節(jié)以及對刺激反應(yīng)的調(diào)節(jié)等GO類別顯得尤為重要。而STRING則構(gòu)建了一個龐大的潛在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（如圖2所示），該網(wǎng)絡(luò)主要涉及免疫調(diào)節(jié)、T細(xì)胞受體復(fù)合物、細(xì)胞凋亡、抗原加工與呈遞以及黑素細(xì)胞功能等相關(guān)蛋白。

在23個新確認(rèn)的白癜風(fēng)候選基因座中，至少有12種基因（如CTLA4、TICAM1、PTPRC、FARP2、UBE2E2、NRROS、CPVL、ARID5B、PTPN1、TNFSF11、TNFRSF11A、IRF3，以及可能包括IL1RAPL1）在免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，PPP3CA可能通過調(diào)控NFATC2來影響FOXP3的表達(dá)，進(jìn)而與犬類狼瘡相關(guān)。另有六種基因（FASLG、BCL2L11、BCL2L12、SERPINB9、NEK6、BAD）是細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)因子，特別是參與免疫細(xì)胞的凋亡過程。ASIP作為黑素細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)節(jié)因子，其變異可能對色素生成產(chǎn)生影響。而IRF4則是免疫細(xì)胞和黑素細(xì)胞中一個至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子，其活性可能同時影響免疫應(yīng)答和色素代謝。

令人驚奇的是，多種與白癜風(fēng)相關(guān)的基因所編碼的蛋白質(zhì)在物理和功能層面展現(xiàn)出顯著的相互作用。例如，BCL2L11與BAD攜手促進(jìn)細(xì)胞凋亡過程；CD80與CTLA4結(jié)合，有效抑制T細(xì)胞的活化；BCL2L12則通過與CASP7（caspase 7）的結(jié)合來中和其活性；SERPINB9特異性地抑制顆粒酶B（GZMB）的功能；Eos（IKZF4）在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中與FOXP3緊密結(jié)合，充當(dāng)其不可或缺的輔助抑制因子；RANK（TNFRSF11A）與RANKL（TNFSF11）的結(jié)合調(diào)控著免疫細(xì)胞功能的多個方面，包括T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞的相互作用以及胸腺耐受性；ASIP（刺豚鼠信號蛋白）與MC1R（黑皮質(zhì)素-1受體）的結(jié)合則下調(diào)了棕黑色真黑素的生成；而IRF4則與MITF協(xié)同作用，激活TYR（酪氨酸酶）的轉(zhuǎn)錄。這一系列相互作用似乎揭示了白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中幾個關(guān)鍵路徑的交匯點。

白癜風(fēng)GWAS研究中的一個意外發(fā)現(xiàn)是，涉及黑素細(xì)胞結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)蛋白的基因變異在白癜風(fēng)與惡性黑色素瘤風(fēng)險之間呈現(xiàn)出一種反向關(guān)聯(lián)。TYR、OCA2和MC1R等基因編碼黑素細(xì)胞的關(guān)鍵功能成分，同時也是白癜風(fēng)的重要自身抗原。IRF4則編碼一個在黑素細(xì)胞及多種免疫細(xì)胞中起作用的轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)受組織特異性增強子的調(diào)控。ASIP和PPARGC1B則編碼調(diào)控黑素細(xì)胞基因表達(dá)的旁分泌因子。這六個基因座在正常色素變異中扮演重要角色，且它們中與白癜風(fēng)風(fēng)險相關(guān)的特定SNP也與黑色素瘤的保護(hù)作用相關(guān)聯(lián)，反之亦然。這種白癜風(fēng)與黑色素瘤易感性的逆向遺傳關(guān)系暗示，白癜風(fēng)可能是機(jī)體對黑色素瘤增強免疫監(jiān)視的一種表現(xiàn)，這與白癜風(fēng)患者黑色素瘤發(fā)病率顯著降低以及接受免疫治療的黑色素瘤患者若同時患上白癜風(fēng)則生存期延長的觀察結(jié)果相吻合。

從流行病學(xué)視角來看，白癜風(fēng)與多種自身免疫性疾病如自身免疫性甲狀腺疾病、惡性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成人發(fā)病的1型糖尿病、Addison病及狼瘡等存在關(guān)聯(lián)。佳學(xué)基因通過搜索NHGRI-EBI GWAS目錄和PubMed，考察了48個全基因組顯著及7個提示性白癜風(fēng)易感基因位點與其他自身免疫性、炎癥及免疫相關(guān)疾病的聯(lián)系。結(jié)果顯示，多個新發(fā)現(xiàn)的白癜風(fēng)基因座如FASLG、PTPRC、BCL2L11、CTLA4、TNFRSF11A及ARID5B等，均與其他自身免疫性疾病存在顯著關(guān)聯(lián)。此外，這些發(fā)現(xiàn)還增強了之前已知的白癜風(fēng)易感基因位點如RERE、PTPN22等的關(guān)聯(lián)性。然而，關(guān)于不同自身免疫性疾病間共享基因座關(guān)聯(lián)是否反映相同或不同的潛在因果變異，目前尚存不確定性。

大多數(shù)與復(fù)雜性狀相關(guān)的基因座均涉及具有調(diào)控性質(zhì)的因果變異，這些變異通常表現(xiàn)為表觀表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL）。在白癜風(fēng)相關(guān)基因座中，TYR、GZMB及MC1R的主要風(fēng)險變異來自錯義替換，而OCA2、MHC I類及II類基因座的風(fēng)險則與附近轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件的變異緊密相關(guān)。通過條件邏輯回歸分析，佳學(xué)基因通過基因解碼評估了白癜風(fēng)相關(guān)基因座中因果變異可能具有的調(diào)控作用比例。結(jié)果顯示，約58%的基因座中，賊顯著的變異（或難以區(qū)分的變異）位于ENCODE數(shù)據(jù)預(yù)測的轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件內(nèi)，而僅有約15%位于編碼區(qū)，其中部分變異導(dǎo)致錯義替換。進(jìn)一步應(yīng)用分層LD評分回歸分析顯示，在調(diào)節(jié)功能類別中標(biāo)記的遺傳力富集賊為顯著，而在蛋白質(zhì)編碼區(qū)域則相對較少。這些發(fā)現(xiàn)為深入理解白癜風(fēng)的遺傳結(jié)構(gòu)和病理機(jī)制提供了新的視角。
 

白癜風(fēng)基因檢測更新內(nèi)容，正確度再次提升

近年來，隨著基因科技的飛速發(fā)展，我們對白癜風(fēng)這一復(fù)雜皮膚疾病的認(rèn)識也在不斷深化。賊新一輪的基因檢測更新內(nèi)容不僅揭示了更多與白癜風(fēng)相關(guān)的基因及其相互作用，還顯著提升了檢測結(jié)果的正確度，為白癜風(fēng)的診斷、治療及預(yù)防開辟了新的途徑。

基因相互作用的新發(fā)現(xiàn)

本次更新中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了多種與白癜風(fēng)密切相關(guān)的基因編碼蛋白質(zhì)之間的物理和功能相互作用。這些相互作用不僅限于細(xì)胞內(nèi)，還涉及到細(xì)胞間的信號傳導(dǎo)，如BCL2L11與BAD促進(jìn)細(xì)胞凋亡、CD80與CTLA4抑制T細(xì)胞活化等。這些新發(fā)現(xiàn)為我們揭示了白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的多個關(guān)鍵路徑，為正確醫(yī)療提供了重要依據(jù)。

白癜風(fēng)與黑色素瘤風(fēng)險的逆向關(guān)聯(lián)

令人驚訝的是，研究還發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)與惡性黑色素瘤之間存在一種逆向的遺傳關(guān)聯(lián)。編碼黑素細(xì)胞結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)蛋白的基因變異在降低白癜風(fēng)風(fēng)險的同時，卻增加了對黑色素瘤的免疫監(jiān)視能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了我們對兩種疾病傳統(tǒng)認(rèn)知的界限，還為開發(fā)新的治療策略提供了可能。

基因檢測的正確度提升

隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，本次基因檢測更新在正確度上實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。通過對大量樣本的深入分析和比對，科學(xué)家們能夠更正確地識別出與白癜風(fēng)相關(guān)的基因變異，并排除了許多干擾因素。這使得基因檢測的結(jié)果更加高效，為醫(yī)生提供了更加正確的診斷依據(jù)。

流行病學(xué)與遺傳學(xué)的結(jié)合

此外，本次更新還將白癜風(fēng)與其他自身免疫性疾病的關(guān)聯(lián)納入了研究范疇。通過流行病學(xué)調(diào)查和遺傳學(xué)分析，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)與多種自身免疫性疾病之間存在顯著的相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了我們對白癜風(fēng)病因?qū)W的認(rèn)識，還為開發(fā)多靶點、多途徑的治療方案提供了新思路。

面向未來的展望

隨著基因科技的持續(xù)進(jìn)步和研究的不斷深入，我們有理由相信白癜風(fēng)的基因檢測將在未來發(fā)揮更加重要的作用。通過不斷提高檢測的正確度和覆蓋范圍，我們可以更好地理解白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制、優(yōu)化治療方案、提高患者的生活質(zhì)量。同時，這也將為其他復(fù)雜性疾病的研究提供有益的借鑒和啟示。

總之，白癜風(fēng)基因檢測的賊新更新內(nèi)容不僅揭示了更多與疾病相關(guān)的基因及其相互作用，還顯著提升了檢測的正確度。這一成果不僅為白癜風(fēng)的診斷、治療及預(yù)防提供了新的方法和思路，也為整個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展注入了新的活力。