【佳學基因檢測】基因檢測唇裂與腭裂
唇腭裂基因檢測導讀
唇腭裂是一種常見的先天性缺陷,其特征是上唇或腭的開裂,可能同時伴有腭裂或單獨出現(xiàn)。這種畸形可分為綜合征性唇腭裂和非綜合征性唇腭裂兩種類型。非綜合征性唇腭裂(CL/P)更為常見,占據(jù)約70%的病例,其中80%為散發(fā)性,20%為家族性。男性中CLP的發(fā)病率較高,每300至2500個新生兒中約有1個患CLP;而孤立性腭裂(CP)在女性中更常見,每1500個新生兒中有1個患病。唇腭裂的治療通常需要多學科的綜合干預,包括出生第一年開始的多次手術、正畸干預、語言治療、中耳感染的治療及心理支持。這些措施對患者、家庭和社會帶來了沉重的負擔,因此了解唇腭裂的成因對于遺傳咨詢、風險預測和預防具有重要意義。
唇腭裂的病因
唇腭裂的發(fā)生是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果。家族和雙胞胎研究提供了大量證據(jù)支持唇腭裂的遺傳性。例如,研究發(fā)現(xiàn),與異卵雙胞胎相比,同卵雙胞胎更容易同時患病,且家族聚集性更高。Sivertsen等人和Grosen等人的研究表明,腭裂在直系親屬中的發(fā)生風險相對增加了15至56倍。除了遺傳因素,環(huán)境因素如母親飲酒、吸煙和服用抗癲癇藥物等也被確定為CLP的風險因素。然而,最近的研究發(fā)現(xiàn),某些基因的突變或基因網絡中的相互作用可能在此過程中起到重要作用。例如,某些單基因綜合征、染色體異?;蛭粗倪z傳綜合征已被識別為潛在的風險因素。
基因-環(huán)境相互作用也在唇腭裂的發(fā)生中起重要作用。Shaw等人【9】的研究表明,在妊娠前三個月缺乏多種維生素且攜帶Tgfa基因中TaqI C2突變的嬰兒,其CLP風險增加了3至8倍。同樣,當母親吸煙時,這種突變會使CLP風險增加6至8倍。Jugessur等發(fā)現(xiàn),Tgfa和Msx1基因的組合突變會導致唇腭裂風險增加近10倍,這是基因-基因相互作用的一個例證。
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顱面發(fā)育的遺傳調控
顱面發(fā)育是一個復雜的過程,涉及多種轉錄因子和分子信號。這些基因及其產物的多樣性表明,顱面發(fā)育途徑的微小擾動可能導致面部裂痕的形成。
在胚胎發(fā)育的第四周,人類面部發(fā)育開始,此時顱神經嵴細胞(CNC)從神經管的前端遷移,形成面部原基和次級腭。研究發(fā)現(xiàn),基因如Tgfb2、Hoxa2、Gli2和Gli3在CNC遷移中起重要作用,其突變會導致小鼠唇腭裂。腭架從次級腭衍生并經過抬高過程,在中線處融合。貼靠失敗與基因如Msx1、Pax9和Lhx8的突變有關,導致CP。
此外,基因網絡(如音猬因子Shh、骨形態(tài)發(fā)生蛋白Bmp和成纖維細胞生長因子Fgf)介導的上皮-間質相互作用在腭的正常發(fā)育中至關重要。例如,腭上皮中的Shh表達受間質中Bmp4調控,而Shh隨后調節(jié)間質中的Bmp2,這對間質增殖至關重要。腭間質和上皮中成纖維細胞生長因子Fgf10和Shh的表達之間也存在正反饋回路。同樣,同源框基因Msx1進一步調節(jié)上述基因Bmp4、Shh和Bmp2的表達。到第12周,人類的腭發(fā)育完成。
唇腭裂的致病基因鑒定基因解碼
在綜合征性唇腭裂中,已發(fā)現(xiàn)近500種綜合征,盡管并非所有綜合征都與特定基因相關。Cohen發(fā)表了一篇綜述,詳細介紹了154種綜合征及其臨床特征以幫助診斷。然而,分子遺傳學分析已經確定了這些突變的位點和涉及基因的功能。例如,腘窩翼狀胬肉和Van der Woude綜合征(后者是綜合征性唇腭裂的最常見原因)都是常染色體顯性遺傳病,繼發(fā)于1q32染色體上干擾素調節(jié)因子6(Irf6)基因突變。有趣的是,在非綜合征性唇腭裂中也發(fā)現(xiàn)了Irf6突變。IRF6蛋白是一種轉錄因子,在人類胚胎發(fā)育過程中,TGFb3蛋白在腭裂融合過程中上調該轉錄因子。
在綜合征性唇腭裂中,特定基因可能受到幾種不同突變的影響,這解釋了可能觀察到的不同表型。例如,TP63蛋白的C端突變會導致唇腭裂,而N端保守DNA結合區(qū)的突變會導致其他類型的面部畸形。
利用在線人類孟德爾遺傳(OMIM)數(shù)據(jù)庫的關鍵詞“唇裂”和“腭裂”搜索結果顯示,與某些綜合征性唇腭裂有關的基因超過1500個。下表總結了一些與綜合征性唇腭裂相關的基因及其功能:
綜合征 | 遺傳方式 | 基因 | 基因座 | 功能 | 是否涉及非綜合征性CL/P |
---|---|---|---|---|---|
唇裂/腭裂外胚層發(fā)育不良綜合征(CLPED) | AR | Pvrl1 | 11q23.3 | 編碼nectin-1,在細胞粘附中起作用 | 是 |
肢端面鼻骨發(fā)育不良綜合征 | AR | Nbas | 2p24 | 骨骼形態(tài)發(fā)生,介導高爾基體到內質網的逆向運輸 | - |
腘窩翼狀胬肉綜合征(PPS) | AD | Irf6 | 1q32 | 介導TGFβ3在腭裂融合中的活性 | 是 |
Van der Woude 綜合征(VDW) | AD | Irf6 | 1q32 | 介導TGFβ3在腭裂融合中的活性 | 是 |
Rapp-Hodgkin 綜合征(RHS) | AD | Tp63 | 3q28 | 調節(jié)細胞凋亡,調節(jié)顱面發(fā)育相關基因如Irf6的表達 | 是 |
Roberts 綜合征 | AR | Esco2 | 8p21 | 必需的乙酰轉移酶活性以維持姐妹染色單體的連接 | - |
Hay-Wells 綜合征 | AD | Tp63 | 3q28 | 同RHS | 是 |
眼瞼唇齒綜合征 | AD | Cdh1 | 16q22 | 細胞粘附分子,參與維持胚胎發(fā)育期間的上皮細胞形態(tài) | - |
Thurston 綜合征 | AR | Ddx59 | 1q32 | 纖毛SHH信號傳導 | - |
眼脈絡膜裂-唇腭裂-智力障礙綜合征 | AD | Yap1 | 11q22 | 激活與細胞凋亡相關的轉錄因子如p73 | - |
Varadi-Papp 綜合征 | AR | Cplane1 | 5p13 | 纖毛SHH信號傳導 | - |
腭裂、心臟缺陷和智力障礙綜合征(CPCMR) | AD | Meis2 | 15q14 | 腭裂融合。抑制SHH/FGF反饋回路 | - |
Vici 綜合征 | AR | Epg5 | 18q12 | 胚胎發(fā)生過程中的自噬 | - |
先天性腭裂、心臟缺陷和智力障礙綜合征(EEC3) | AD | Tp63 | 3q28 | 同RHS | 是 |
頰眶面綜合征(BOFS) | AD | Tfap2a | 6p24 | 胚胎發(fā)生過程中神經嵴細胞形成所需的轉錄激活 | - |
X連鎖腭裂與舌系帶粘連綜合征(CPX) | X-linked | Tbx22 | Xq21 | 轉錄抑制劑,在腭裂水平提升中起重要作用 | - |
二分腦前體發(fā)育不全2型 | AD | Six3 | 2p21 | 調控SHH表達 | - |
Opitz-Frias 綜合征(Opitz GBBB 綜合征II型) | AD | Specc1l | 22q11.23 | 調節(jié)微管和肌動蛋白的組織以實現(xiàn)適當?shù)募毎掣胶瓦w移 | - |
Simpson-Golabi-Behmel 綜合征1型 | XLR | Gpc3 | Xq26.2 | 調控SHH、FGF和BMP活性 | - |
口面指綜合征1型 | XLD | Ofd1 | Xp22.2 | 調節(jié)微管功能 | - |
Gorlin-Goltz 綜合征 | AD | Ptch1, Ptch2, Sufu | 9q22, 1p32, 10q24 | 調控SHH信號傳導 | - |
Waardenburg 綜合征1型 | AD | Pax3 | 2q36 | 骨骼肌形成所需的轉錄因子 | - |
CHARGE 綜合征 | AD | Chd7 | 8q12 | 神經嵴細胞遷移所需的轉錄因子 | - |
DiGeorge 綜合征 | AD | Tbx1 | 22q11.21 | BMP信號傳導的調控因子 | - |
基因檢測的科學性及其應用價值
唇腭裂的成因復雜,涉及多種遺傳和環(huán)境因素的交互作用。盡管目前對其遺傳機制的了解已取得了顯著進展,但仍有許多未解之謎。通過對綜合征性和非綜合征性唇腭裂相關基因的深入研究,我們不僅加深了對顱面發(fā)育的理解,也為未來的預防和治療策略提供了新的視角。未來的研究將繼續(xù)揭示更多的基因-基因和基因-環(huán)境相互作用,以便更好地進行風險預測和個性化干預。
(責任編輯:佳學基因)