【佳學(xué)基因檢測】為什么會出現(xiàn)并指畸形？可以基因檢測遺傳性嗎?

什么是并指畸形？

并指畸形的俗名與別稱主要有以下幾種：

俗名

蹼狀指：由于并指畸形在外觀上表現(xiàn)為手指（或腳趾）之間的軟組織或骨骼不同程度地融合在一起，形似蹼狀，因此俗稱“蹼狀指”。

別稱

并趾：雖然“并指”一詞更常用于描述手指的并連，但在某些情況下，腳趾的并連也被稱為“并趾”，二者在本質(zhì)上是相似的，都是由于胚胎發(fā)育過程中指（趾）分離障礙所致。

并指畸形是手部（或足部）最常見的先天性畸形之一，其發(fā)生的確切原因尚不完全清楚，但可能與胚胎發(fā)育過程中的手板分化缺陷或遺傳因素有關(guān)。根據(jù)并連的程度和涉及的組織結(jié)構(gòu)，并指畸形可以分為不同的類型，如完全并指、部分并指、簡單并指（僅涉及皮膚或軟組織）和復(fù)合并指（涉及骨骼等更深層結(jié)構(gòu)）。

治療并指畸形的主要方法是手術(shù)分離并重建手指（或腳趾）的結(jié)構(gòu)，手術(shù)的最佳時機(jī)通常在學(xué)齡前，特別是18個月后進(jìn)行手術(shù)可以獲得較好的效果。手術(shù)過程通常包括手指（或腳趾）的分離、連接部的重建以及指（趾）相對緣的重建。在手術(shù)前后，康復(fù)治療也是非常重要的，可以幫助改善關(guān)節(jié)活動、促進(jìn)傷口愈合，并進(jìn)一步提高手術(shù)效果。

為什么會出現(xiàn)并指畸形syndactyly？可以基因檢測遺傳性嗎?

并指畸形（Syndactyly）是指手部或足部的兩個或多個指頭或趾頭部分或完全融合在一起的情況。它可以單獨出現(xiàn)，也可以伴隨其他遺傳性綜合征一起出現(xiàn)。

并指畸形（Syndactyly）發(fā)生的原因：

1.遺傳因素：

   - 大多數(shù)并指畸形是由于遺傳變異引起的。遺傳因素在其發(fā)生中起著重要作用，尤其是在家族中有并指畸形歷史的情況下。

2.遺傳模式：

   - 并指畸形可以表現(xiàn)為遺傳性狀，遵循不同的遺傳模式：

     -常染色體顯性遺傳：一個受影響的父母可以將變異基因傳遞給子代，并導(dǎo)致并指畸形。

     -常染色體隱性遺傳：需要兩個變異基因才能表現(xiàn)出并指畸形，通常父母可能是攜帶者而不表現(xiàn)出癥狀。

     -X連鎖遺傳：在X染色體上的變異可以導(dǎo)致女性攜帶者表現(xiàn)出并指畸形。

基因檢測和遺傳性：

1.基因檢測的作用：

   - 基因檢測可以幫助確定家族中是否存在與并指畸形相關(guān)的特定基因變異。這種信息對于家庭遺傳咨詢和未來生育決策非常重要。

2.預(yù)測遺傳風(fēng)險：

   - 對于已知家族史的家庭，通過基因檢測可以評估個體患并指畸形的風(fēng)險。如果在胎兒篩查或早期診斷中檢測到相關(guān)的基因變異，家庭可以考慮進(jìn)一步的產(chǎn)前診斷或管理措施。

3.復(fù)雜性和環(huán)境因素：

   - 盡管基因檢測可以識別特定的遺傳變異，但并指畸形可能還受到其他環(huán)境因素的影響。因此，即使進(jìn)行了基因檢測，也無法完全預(yù)測或避免所有并指畸形的發(fā)生。

總結(jié)來說，基因檢測在理解并指畸形的遺傳基礎(chǔ)和風(fēng)險方面起著關(guān)鍵作用。這種信息可以幫助家庭和醫(yī)療專業(yè)人士做出更加明智的決策，以便更好地管理和支持患有這種畸形的個體。

為什么并指畸形可以遺傳，而且遺傳性是可以阻斷的？

根據(jù)人體四肢形狀的維持的基因因素，上肢發(fā)育生物學(xué)和胚胎學(xué)的研究顯著增進(jìn)了我們對各種先天性手部異常的遺傳學(xué)和表型的理解。

基因解碼詳細(xì)描述了正常手指趾間隙的胚胎學(xué)形成和人類并指畸形的基因原因。在《為什么會出現(xiàn)并指畸形？可以基因檢測遺傳性嗎?》中，手指畸形的基因解碼提出了并指畸形發(fā)病的三步機(jī)制。并基于這些機(jī)制，對并指畸形進(jìn)行了分類?？茖W(xué)的分類是準(zhǔn)確進(jìn)行基因檢測的前提。因為這種分類系統(tǒng)便于累積資料，使基因檢測更完全和準(zhǔn)確。

并指畸形的分類

《人體四肢發(fā)育的基因控制過程》將并指畸形分為9種類型。然而致病基因鑒定基因解碼的基因檢測數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，這種9型分類系統(tǒng)并未涵蓋其他幾種綜合征型和非綜合征型的并指畸形。例如，沙特型家族性并指畸形（與小鼠錘狀趾基因座同源）、APC突變引起的Cenani–Lenz并指畸形表型、FIBULIN1錯義突變（OMIM 608180）引起的腦萎縮-并指綜合征、Sonic Hedgehog (SHH)增強(qiáng)子ZRS（OMIM 174500）基因重復(fù)引起的三指拇指多指綜合征、尖頭并指綜合征、Greig綜合征（OMIM 175700）以及與GLI3突變相關(guān)的其他并指畸形表型。

并指畸形發(fā)病機(jī)制的統(tǒng)一途徑

致病基因鑒定基因解碼是一種在基因檢測數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，根據(jù)人體胚胎發(fā)育過程來檢視導(dǎo)致身體異常的基因原因的。具體來說，針對并指發(fā)生的基因原因，基因解碼制定一個包含一個三步的SOP分析途徑。這三途徑可以解釋幾乎所有人類和實驗動物中并指畸形的發(fā)病機(jī)制（見圖1）。第一步是激活WNT經(jīng)典信號或抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）經(jīng)典信號。這導(dǎo)致成纖維細(xì)胞生長因子8（FGF8）在頂端外胚層脊（AER）和中胚層中過度表達(dá)，因為FGF8是一種可擴(kuò)散的形態(tài)發(fā)生素。第二步是FGF8與視黃酸之間的相互作用，通過ERK/MAPK信號途徑介導(dǎo)。第三步是抑制趾間隙內(nèi)的視黃酸。視黃酸在趾間隙中的抑制最終導(dǎo)致并指的形成，因為這會抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的正常降解。正常情況下，細(xì)胞凋亡由促凋亡蛋白（如BAX和BAK）通過作用于線粒體而觸發(fā)，而這些蛋白的啟動子區(qū)域包含視黃酸響應(yīng)元件。網(wǎng)狀空間ECM的正常降解主要由ADAMTS肽酶家族和MMP11介導(dǎo)，而MMP11基因的啟動子區(qū)域也含有視黃酸響應(yīng)元件。

表1：人類并指畸形按照以下步驟分析

表格1總結(jié)了人類并指畸形可以根據(jù)上述三個步驟進(jìn)行。

導(dǎo)致體產(chǎn)生并指畸形的基因中，LRP4被認(rèn)為是WNT信號的強(qiáng)效抑制因子。LRP4功能喪失的突變導(dǎo)致信號激活并可引發(fā)并指畸形（例如Cenani–Lenz綜合征，OMIM 212780）。另一方面，APC基因的功能喪失突變會導(dǎo)致β-catenin的積累。通常情況下，這類突變表現(xiàn)為家族性腺瘤性息肉病表型（OMIM 175100）。然而，偶爾APC突變也可能導(dǎo)致Cenani–Lenz并指畸形表型。類似地，Cenani–Lenz表型也可能由GREM1的過度表達(dá)引起，而GREM1的過度表達(dá)可能是由于FMN1基因的缺失或重復(fù)包含GREM1-FMN1基因。

正常的上皮-間質(zhì)反饋回路事件參與了人類胚胎第19至22階段（宮內(nèi)第47至54天）正常的手指趾分離過程。在胚胎第19階段之前，手指通常處于不分離的蹼狀狀態(tài)。在這個階段，高活性的SHH刺激了GREM1的表達(dá)，維持了高水平的FGF8和低水平的視黃酸，從而使手指保持蹼狀狀態(tài)。隨著第19至22階段手掌的生長，導(dǎo)致了SHH信號與表達(dá)GREM1的細(xì)胞之間間隙的增加。因此，SHH不再能夠刺激GREM1的表達(dá)。這導(dǎo)致了BMP信號傳導(dǎo)的激活，F(xiàn)GF8的抑制，視黃酸的過度表達(dá)，最終導(dǎo)致蹼的分離。因此，肢芽中異常高的SHH活性會導(dǎo)致GREM1的持續(xù)表達(dá)和并指畸形。基因解碼發(fā)現(xiàn)鴨子和蝙蝠中，之所以會出現(xiàn)蹼狀趾/翅膀，是由GREM1的持續(xù)表達(dá)引起。在人類中，導(dǎo)致SHH活性增加的基因突變也可能導(dǎo)致GREM1的持續(xù)表達(dá)和并指畸形（見表1）。例如，ZRS或7q36周圍區(qū)域的點突變/重復(fù)可能導(dǎo)致SHH活性增加和并指畸形。RAB23、TWIST1和GLI3通常充當(dāng)SHH的負(fù)調(diào)節(jié)因子。因此，RAB23、TWIST1和GLI3的功能喪失突變可能與高SHH活性和并指畸形相關(guān)（見表格1）。

影響步驟I的最后一個蛋白質(zhì)是CX43蛋白。GJA1突變導(dǎo)致CX43功能活性喪失，從而導(dǎo)致BMP的減少和并指畸形（如并指畸形3型，OMIM 186100）。

在回答并指畸形是否遺傳的在第二步中，需要分析是否由于FGFR1 / FGFR2功能突變引起的尖頭并指綜合征與FGF8活性增加和并指畸形相關(guān)。此外，顱骨中其他FGF（如FGF2）的過度表達(dá)也導(dǎo)致顱縫的早閉，進(jìn)而影響顱面結(jié)構(gòu)和手部并指的嚴(yán)重程度，這取決于具體的突變類型。一個典型的例子是Apert綜合征（OMIM 101200）。手外科醫(yī)生根據(jù)并指畸形和顱面缺陷的嚴(yán)重程度將患有FGFR2突變的Apert綜合征患者分為兩組。第一組患者表現(xiàn)出頭部“嚴(yán)重受影響”，但手部“受影響輕微”，這些患者攜帶FGFR2中的Ser252Trp突變。這種突變增強(qiáng)了受體功能，導(dǎo)致FGF2功能效應(yīng)的增強(qiáng)，尤其在顱面骨骼中表達(dá)。第二組患者表現(xiàn)為頭部“受輕度影響”，但手部“受重度影響”，這些患者攜帶FGFR2的Pro253Arg突變。此突變導(dǎo)致受體功能增強(qiáng)，但失去了與FGF10結(jié)合的配體結(jié)合特異性，從而使外胚層中FGF8通過FGF10-FGF8環(huán)路上調(diào)。

在步驟II中，也發(fā)生了2b型并指畸形（FBLN1突變，OMIM 608180）的病理生理變化。正常情況下，F(xiàn)IBULIN1蛋白具有高親和力與FGF8結(jié)合，調(diào)節(jié)其活性和表達(dá)。因此，這種并指畸形的發(fā)病機(jī)制涉及到步驟II的過程。

在基因解碼并指產(chǎn)生的基因原因的在第三步中，HOXD13基因的突變與兩種類型的人類并指畸形相關(guān)（見表格1），包括罕見的2a型Vordinborg并指畸形（OMIM 186000）和5型并指畸形（OMIM 186300）。實驗?zāi)Ｐ捅砻?，Hoxd13的突變直接影響autopod中的視黃酸，具有抑制作用。因此，HOXD13相關(guān)并指畸形的發(fā)病機(jī)制涉及到第三步（見圖1和表格1）。并指畸形基因檢測的機(jī)構(gòu)回顧了HOXD13突變相關(guān)的基因解碼研究，發(fā)現(xiàn)其相關(guān)表型包括各種形式的短指畸形、并指畸形和多指畸形。特別是在Vordinborg并多指畸形（OMIM 186000）中，多指畸形成分的發(fā)病機(jī)制可能涉及HOXD13與GLI3R相互作用。Chen等人的實驗研究表明，Hoxd13直接與Gli3r（Gli3的抑制形式）結(jié)合。Hoxd13的突變導(dǎo)致Gli3r的過早降解，這會導(dǎo)致多指畸形，類似于Gli3r缺失引起的多指畸形表型。此外，致病基因鑒定基因解碼根所生命科學(xué)的分析結(jié)果指出，多指畸形患者的HOXD13基因中的G11A錯義突變確認(rèn)了HOXD13具有新的功能結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域通過與GLI3R的相互作用來調(diào)節(jié)一個人出現(xiàn)手指的數(shù)量。

佳學(xué)基因解碼分析用來反應(yīng)人類疾病發(fā)病過程的動物的相關(guān)基因，以增加基因檢測的全面性

表2：致病基因鑒定基因解碼在模式動物中獲取參與并指形成的基因信息

由動物指趾蹼發(fā)育獲得的并指發(fā)生相關(guān)基因的第一部分

在攜帶Lrp4突變的小鼠模型中，前肢和后肢會出現(xiàn)多指并指畸形。Lrp4蛋白是WNT信號的強(qiáng)抑制因子，因此Lrp4功能喪失的突變會導(dǎo)致信號的激活和并指畸形。

小鼠肢體畸形（Ld）模型是由Fmn1缺失引起的，表現(xiàn)為少指并指、腎臟缺陷和橈尺骨骨縫早閉。Ld模型的表型被認(rèn)為與人類Cenani-Lenz綜合征表型最接近。

通過Grem1過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小雞模型表現(xiàn)出類似于與GREM1基因重復(fù)相關(guān)的人類并指表型。

其他并指畸形動物模型是通過抑制Bmp信號傳導(dǎo)創(chuàng)建的。例如，Bmp拮抗劑Noggin在小鼠中的過度表達(dá)導(dǎo)致了廣泛的軟組織并指畸形和軸后多指畸形。小鼠肢芽中Bmp受體基因Bmpr1a的失活與Fgf8和Fgf4的上調(diào)有關(guān)，從而導(dǎo)致了并指畸形。缺乏Bmp2的小鼠表現(xiàn)出第三蹼隙的軟組織并指畸形，而肢芽中Bmp2和Bmp4的共同缺陷則導(dǎo)致了所有肢體的完全并指畸形。另一方面，缺乏Cx43的小鼠表現(xiàn)出Bmp2表達(dá)減少，從而導(dǎo)致Fgfs的繼發(fā)性過度表達(dá)和并指畸形。SMAD1和5位于BMP信號的下游，在小鼠中選擇性失活Smads1和5會導(dǎo)致Fgf8的過度表達(dá)和并指畸形。

最后，錘狀趾（Hm）突變小鼠模型表現(xiàn)出2-5趾并指。在這種自發(fā)小鼠突變中，來自第14號染色體的150 kb非編碼DNA片段插入Shh啟動子上游。這導(dǎo)致指間Shh的過度表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致Bmp信號傳導(dǎo)的二次抑制，最終導(dǎo)致并指畸形。最近的研究揭示了由Shh過度表達(dá)引起的Chordin上調(diào)，Chordin與Bmps結(jié)合并將其隔離成潛在復(fù)合物，從而抑制Bmp的活性。

由動物指趾蹼發(fā)育獲得的并指發(fā)生相關(guān)基因的第二部分

并指發(fā)生的基因列表編制時，在抑制小鼠的Notch信號傳導(dǎo)中，已觀察到AER中Fgf8表達(dá)增加和并指畸形的發(fā)生。Notch 1及其配體Jagged2在AER中共同表達(dá)。研究證實，在缺乏Jagged2的小鼠中，抑制Notch信號傳導(dǎo)會導(dǎo)致Fgf8表達(dá)增加，并且中間三個手指會融合。由于Notch也在胸腺和顱面部區(qū)域表達(dá)，因此這些突變小鼠還表現(xiàn)出腭裂、舌融合和胸腺缺陷。

Msx1 / Msx2雙突變小鼠顯示出多種表型，包括少指畸形、多指畸形和并指畸形，這些變化與AER中Fgf活性增強(qiáng)相關(guān)。

FRAS1基因編碼一種參與表皮基底膜形成的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。人類FRAS1基因突變會導(dǎo)致Fraser綜合征，該綜合征伴有眼、腎和顱面缺陷。并指發(fā)生的基因解碼發(fā)現(xiàn)了一種新的ENU衍生的圓足（rdf）小鼠突變體，這種突變體因Fras1的無義等位基因功能喪失而導(dǎo)致后肢皮膚并指畸形。這些動物的主要缺陷是Msx2表達(dá)的降低，與AER中的Fgf活性延長相關(guān)。

基底膜是位于各種器官上皮和內(nèi)皮下的細(xì)胞外基質(zhì)。所有基底膜均含有至少一種層粘連蛋白、IV型膠原和巢蛋白家族成員。已在脊椎動物中鑒定出兩種巢蛋白同工型（Nid1和Nid2）。在小鼠中單獨敲除Nid1或Nid2不會影響基底膜形成，動物未表現(xiàn)出異常。然而，缺乏兩種巢蛋白的小鼠，其多個器官的外胚層基底膜出現(xiàn)缺陷，包括AER形成異常、Fgf8分布改變和軟組織并指。由于多個器官的基底膜形成受到影響，這些小鼠還可能伴有多器官缺陷和圍產(chǎn)期死亡。該模型表明，F(xiàn)gf8分布的改變可能導(dǎo)致并指畸形的發(fā)生。

由動物指趾蹼發(fā)育獲得的并指發(fā)生相關(guān)基因的第二部分

在第三步中，視黃酸活性受抑制的動物模型也表現(xiàn)出并指畸形的特征。視黃醛脫氫酶2酶由Raldh2基因編碼，負(fù)責(zé)將視黃醛氧化為視黃酸。視黃酸作為核視黃酸受體（RAR）的配體，誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄。因此，通過靶向Raldh2酶或RAR受體，可以抑制小鼠中視黃酸的活性。Raldh2 –/– autopods顯示出并指畸形，這是由于Mmp11（負(fù)責(zé)指間細(xì)胞外基質(zhì)降解）受到抑制。該模型中，F(xiàn)gf8表達(dá)正常，表明視黃酸在并指畸形發(fā)病機(jī)制中作用于Fgf8的下游。另外，RARb / RARg雙突變小鼠也顯示出由于Mmp11抑制而繼發(fā)的并指畸形。

Kuss等人使用了自然產(chǎn)生的小鼠突變體（Spdh/Spdh突變體），該突變體在同源框d13（Hoxd13）中具有多聚丙氨酸擴(kuò)增。研究表明，突變的Hoxd13直接抑制autopod中的視黃酸，而宮內(nèi)視黃酸治療可以恢復(fù)Spdh/Spdh小鼠的五指畸形。

Bid、Bim和Puma蛋白可激活Bax和Bak，這兩者在啟動線粒體凋亡途徑中起關(guān)鍵作用。因此，Bid / Bim / Puma三重敲除小鼠顯示出細(xì)胞凋亡和并指畸形減少。除了Mmp11之外，ADAMTS肽組對于指間細(xì)胞外基質(zhì)的降解也至關(guān)重要。Versican是指間細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分。ADAMTS介導(dǎo)Versican的裂解。因此，缺乏ADAMTS的小鼠會出現(xiàn)并指畸形[16]。

Akirin（Akirin 1和2）是定位于基因啟動子和增強(qiáng)子區(qū)域的小核蛋白。它們充當(dāng)“橋梁”蛋白，協(xié)調(diào)基因表達(dá)模式。Akirin2缺失的胚胎無法存活超過胚胎第9.5天。在肢體上皮中敲除Akirin2的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，趾間細(xì)胞死亡減少，細(xì)胞增殖增加，導(dǎo)致趾間蹼和軟組織并指畸形的出現(xiàn)。

基因解碼的原則說明并指的遺傳性

基因解碼的原則是基因突變與疾病發(fā)生的共存共分現(xiàn)象。當(dāng)獲得這個突變基因時，即會獲得某種形式的并指現(xiàn)象。當(dāng)致病基因突變不存在時，并指現(xiàn)象就不會存在。這一原則解釋和說明了并指現(xiàn)象的高遺傳性。

如何進(jìn)行并指基因檢測？檢測什么及怎么解讀？

肢體發(fā)育是一個復(fù)雜的過程，涉及信號中心在空間和時間上的協(xié)調(diào)活動，以塑造肢體的形態(tài)發(fā)育。手指的形成需要形態(tài)生成素梯度和反饋回路的共同調(diào)節(jié)，這些調(diào)節(jié)決定了在頂端極化活動區(qū)的AER細(xì)胞、SHH表達(dá)區(qū)、非AER外胚層以及肢芽內(nèi)間充質(zhì)細(xì)胞的活動。此外，趾間組織退化的調(diào)節(jié)也需要多個時空控制下形態(tài)生成素梯度的相互作用，以確保肢體的正確形成和單個手指的釋放。當(dāng)趾間組織退化的調(diào)節(jié)失敗時，可能會導(dǎo)致并指畸形。根據(jù)建立的近端-遠(yuǎn)端、前后和背腹軸對遺傳網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分類，有助于更好地理解肢體的形態(tài)發(fā)生。FGF8、SHH和WNT7A/EN1分別是這三個軸的主要調(diào)節(jié)因子。先天性肢體缺陷可以根據(jù)軸的缺陷進(jìn)行分類。例如，短指畸形和無指畸形與近端-遠(yuǎn)端軸的缺陷有關(guān)；多指畸形和橈/尺骨射線缺陷與前后軸的缺陷有關(guān)；腹側(cè)/背側(cè)二肢畸形（手背結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在手掌區(qū)，腹側(cè)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在背部）與背腹軸的缺陷有關(guān)。因此，理解并指畸形在發(fā)育軸方面的起源非常重要。并指的致病基因鑒定基因解碼對此進(jìn)行了廣泛研究，并得出結(jié)論，并指畸形最好歸類為“未指明”軸的畸形。然而，由于FGF8在并指發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵中間步驟中發(fā)揮作用，因此有些人可能認(rèn)為并指畸形可視為近端-遠(yuǎn)端軸的缺陷（FGF8是該軸的主要調(diào)控因子）。

并指發(fā)生的遺傳性及其阻斷提出了一個統(tǒng)一的途徑，可以解釋人類和實驗動物中并指畸形的發(fā)病機(jī)制。該途徑包括三個步驟，從而能夠相應(yīng)地分類人類和動物的并指畸形（表1和表2）。該途徑的最后一步涉及抑制肢芽間充質(zhì)中的視黃酸，從而抑制細(xì)胞凋亡和基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解。需要注意的是，視黃酸僅在間充質(zhì)中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和ECM的降解，而不影響手指本身。手指（而不是趾間空間）表達(dá)一種稱為Cyp26b1的細(xì)胞色素，它能使視黃酸失活。因此，肢芽間充質(zhì)中的視黃酸不能“降解”手指。

《為什么會出現(xiàn)并指畸形？可以基因檢測遺傳性嗎?》提出的途徑解釋了大多數(shù)類型/模型的并指畸形的發(fā)病機(jī)制。某些類型的并指畸形具有不同的發(fā)病機(jī)制途徑（例如波蘭綜合征的并指畸形），或者其發(fā)病機(jī)制尚待確定（例如Shaker并指畸形小鼠模型、與b-HLHA9相關(guān)的人類和動物的并指畸形、Noggin缺陷小鼠的并指畸形、Sp6突變小鼠的并指畸形以及人類中的孤立性4/5掌骨融合）。