【佳學(xué)基因檢測(cè)】股骨頭壞死的基因解碼及其基因檢測(cè)
為什么要做股骨頭壞死的基因解碼、基因檢測(cè)?
股骨頭壞死(FHON)是一個(gè)世界性的具有挑戰(zhàn)性的臨床課題。使用類固醇是股骨頭壞死的主要病因之一。有幾種與股骨頭壞死相關(guān)的遺傳變異。因此,股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)的目的是提供對(duì)與非甾體和甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死相關(guān)的基因突變的薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)的全面總結(jié)。
股骨頭壞死的基因解碼方法
符合條件的研究選自 PubMed 和 MEDLINE 數(shù)據(jù)庫(kù),用于收集各種系統(tǒng)的薈萃分析和評(píng)論。使用人類基因組流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)的威尼斯標(biāo)準(zhǔn)分配遺傳主效應(yīng)評(píng)分,以評(píng)估單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 對(duì)股骨頭壞死影響的累積證據(jù)。
股骨頭壞死基因解碼的研究結(jié)果
八個(gè)研究報(bào)告了對(duì)基于 SNP 的候選研究的薈萃分析,涵蓋 8 個(gè)基因的 13 個(gè)基因突變基因檢測(cè)。在非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死基因突變中,包括 MMP8 中的 jxjy2012390 和 jxjy11225394,腫瘤壞死因子 (TNF)-α 中的 jxjy1800629 和 jxjy361525,內(nèi)含子 4 中的 VNTR,內(nèi)皮一氧化氮合酶 (eNOS) 中的 jxjy1799983 和 jxjy2070744,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)中的 jxjy2010963因子 (VEGF) 和因子 V 中的 jxjy6025 在每個(gè)研究中都顯示出顯著性。類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死基因突變基因檢測(cè)包括載脂蛋白 (Apo)B 中的 jxjy693 和 jxjy1042031、ABCB1 中的 jxjy1045642 和 PAI-1 中的 jxjy1799889 在每個(gè)研究中都顯示出顯著性。
股骨頭壞死的基因解碼結(jié)論
根據(jù)股骨頭壞死的基因解碼研究中進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià),股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組組織了與股骨頭壞死相關(guān)的基因組并檢查了每一個(gè)位點(diǎn)對(duì)疾病發(fā)生的貢獻(xiàn)。股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組的結(jié)果可以為理解股骨頭壞死的致病機(jī)制提供一種綜合的基因檢不則方法。預(yù)計(jì)這些結(jié)果可能有助于預(yù)診斷策略,評(píng)估非類固醇誘導(dǎo)和類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)。
股骨頭壞死基因解碼基因檢測(cè)關(guān)鍵詞
股骨頭壞死,傘形檢查,類固醇,多態(tài)性,基因突變,基因檢測(cè)
人體基因序列變化與人體疾病特征關(guān)于股骨頭壞死與基因檢測(cè)意義的分析
股骨頭壞死是一個(gè)世界性的具有挑戰(zhàn)性的臨床課題。法國(guó)解剖學(xué)家和病理學(xué)家 Jean Cruveilhier 將股骨頭壞死描述為伴有晚期并發(fā)癥的髖部創(chuàng)傷。從那時(shí)起,許多研究試圖確定股骨頭壞死的病因。根據(jù)對(duì)股骨頭壞死進(jìn)行的病理學(xué)研究,發(fā)病機(jī)制的分類包括以下內(nèi)容。首先,據(jù)報(bào)道,由于血流受損導(dǎo)致特定區(qū)域的循環(huán)受阻是股骨頭壞死的賊終途徑。其次,類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制不同,是一種骨內(nèi)間隔綜合征。第三,股骨頭壞死病因復(fù)雜,包括遺傳因素和受環(huán)境危險(xiǎn)因素影響。這意味著遺傳因素可能是疾病出現(xiàn)的原因,并且與其他發(fā)病因素密切相關(guān)。在存在這些遺傳易感因素的情況下,股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。
基因解碼表明使用類固醇是股骨頭壞死的主要病因之一。類固醇是股骨頭壞死的劑量依賴性發(fā)病原因。長(zhǎng)期使用類固醇可能導(dǎo)致股骨頭塌陷、結(jié)構(gòu)改變和髖關(guān)節(jié)功能障礙。類固醇誘發(fā)股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說(shuō),包括(1)類固醇通過(guò)增加皮下脂肪動(dòng)員引起微血管內(nèi)脂肪栓塞的脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說(shuō);(2) 供血不足理論認(rèn)為某些類固醇會(huì)干擾股骨頭的血液供應(yīng)并導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成; (3) 骨髓基質(zhì)細(xì)胞 (BMSCs) 的脂肪生成,這是參與類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死發(fā)生和進(jìn)展的主要機(jī)制。盡管許多理論被認(rèn)為是類固醇誘發(fā)股骨頭壞死的病因,但確切的病理過(guò)程仍不清楚。
到目前為止,已經(jīng)解碼了幾種與股骨頭壞死相關(guān)的遺傳因素,包括參與脂質(zhì)代謝和凝血系統(tǒng)的載脂蛋白 (Apo)A;VEGF;因子 V Leiden (FVL)的突變;和纖溶酶原激活物抑制劑 1 型多態(tài)性。此外,還報(bào)道了與類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死相關(guān)的基因因素,包括與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因,如 ABCB1 和 CYP3A ;以及與血管閉塞和凝血障礙有關(guān)的遺傳多態(tài)性,例如 PAI 和 MTHFR。這些基因信息因素是了解股骨頭壞死的非常有用的工具。識(shí)別有和沒(méi)有可以導(dǎo)致股骨頭壞死的有關(guān)的特定的基因序列將為股骨頭壞死的診斷和治療提供極有價(jià)值的信息。
因此,股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)的目的是對(duì)對(duì)與非甾體和甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死相關(guān)的基因突變進(jìn)行全面分析,以提供股骨頭壞死相關(guān)的基因檢測(cè),并為診斷、治療和早期風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)提供基因檢測(cè)服務(wù)。
股骨頭壞死的基因解碼分析方法
大數(shù)據(jù)搜索策略和研究數(shù)據(jù)選擇評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)
自 PubMed 和 MEDLINE 數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇符合條件的研究,用于根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta 分析指南的先進(jìn)報(bào)告項(xiàng)目收集各種系統(tǒng)性 Meta 分析和評(píng)價(jià)。搜索策略包括關(guān)鍵字“骨壞死”[MeSH 術(shù)語(yǔ)] OR “骨壞死”[所有字段] OR “avascular”[所有字段] AND “壞死”[所有字段] OR “avascular necrosis”[所有字段])和“基因"[MeSH 術(shù)語(yǔ)] OR "genes"[All Fields] OR "gene"[All Fields] AND "meta"[Journal] OR "meta"[All Fields]。檢索到的出版物由兩位基因解碼分析師按照標(biāo)準(zhǔn)再進(jìn)行獨(dú)立篩選。根據(jù)共識(shí)解決分歧。如果無(wú)法做出賊終決定,則請(qǐng)出第三名資深基因解碼分析師。在篩選標(biāo)題和摘要后,再對(duì)研究結(jié)果的全部?jī)?nèi)容進(jìn)行深入評(píng)價(jià)。
符合條件的研究包括四種類型的薈萃分析:(i)基于 SNP 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和與股骨頭壞死相關(guān)的基因薈萃分析,(ii)提供有關(guān)統(tǒng)計(jì)過(guò)程和結(jié)果的明確信息的研究,以及(iii)研究以英文撰寫并于 2012 年 1 月 1 日之后發(fā)表。本次基因解碼分析聚焦成人人群,并且不考慮性別差異,因?yàn)榕c股骨頭壞死相關(guān)的基于 SNP 的一般薈萃分析不分性別進(jìn)行?;蚪獯a將以下類型的研究排除在外:(i) 沒(méi)有對(duì)證據(jù)進(jìn)行定量綜合的系統(tǒng)性薈萃分析,(ii) 非人類研究,(iii) 存在巨大錯(cuò)誤或質(zhì)量差,以及 (iv) 沒(méi)有特定統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)如異質(zhì)性檢驗(yàn)、檢查的風(fēng)險(xiǎn)因素和總體p價(jià)值的研究結(jié)果。
股骨頭壞死如何提行研究數(shù)據(jù)的提取
數(shù)據(jù)提取階段工作通過(guò)兩次兩次獨(dú)立的分析進(jìn)行。先進(jìn)次是由基因解碼師提取數(shù)據(jù),第二步由另一位基因解碼人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查。為選擇符合條件的研究數(shù)據(jù),所有研究結(jié)果應(yīng)包括以下信息: (i) 先進(jìn)作者姓名;(ii) 出版年份;(iii) 每項(xiàng)研究的基因突變基因檢測(cè)和效應(yīng)大小 (ES);(iv) 每篇文章中包含的研究數(shù)量;(v) 樣本量、p值和異質(zhì)性估計(jì)。
股骨頭壞死的方法學(xué)的可信度分析
方法學(xué)可信度質(zhì)量評(píng)價(jià)通過(guò)多重系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估 (??AMSTAR) 工具進(jìn)行評(píng)級(jí)。該版本包括 16 個(gè)項(xiàng)目,用于評(píng)估研究結(jié)果的方法學(xué)的可信度。該評(píng)估按從高質(zhì)量到非常低質(zhì)量的等級(jí)進(jìn)行評(píng)級(jí)。
統(tǒng)計(jì)分析
使用人類基因組流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)的威尼斯標(biāo)準(zhǔn)分配遺傳主效應(yīng)分?jǐn)?shù),以評(píng)估 SNP 對(duì)股骨頭壞死影響的累積證據(jù)。簡(jiǎn)而言之,這些指南提供了評(píng)估遺傳流行病學(xué)累積證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)。證據(jù)的數(shù)量、復(fù)制的程度和防止偏倚是這些指南中的指標(biāo)。三個(gè)級(jí)別的證據(jù)是強(qiáng)、中或弱。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn),大量證據(jù)和大樣本量確保了檢測(cè)關(guān)聯(lián)的足夠能力。通過(guò)對(duì)數(shù)千個(gè)多態(tài)性的全基因組測(cè)試,股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組用p評(píng)估了主要遺傳效應(yīng)評(píng)分類別的證據(jù)至少 < 0.005 的值被認(rèn)為是強(qiáng)候選資格。表中提供了指南應(yīng)用的具體描述???表1.
表1:擴(kuò)展人類基因組流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)威尼斯標(biāo)準(zhǔn)以評(píng)估基因主效應(yīng)的描述
考慮標(biāo)準(zhǔn) | 類別 | 基因解碼操作方案 |
證據(jù)數(shù)量 |
A | 樣本量超過(guò) 1000 |
B | 樣本量 100–1000 | |
C | 樣本量小于 100 | |
重復(fù) |
A | I2 < 50% |
B | 25% < I2 < 50% | |
C | I2 > 50% | |
偏差規(guī)避 |
A | 考慮偏差,例如基因分型偏差、人口分層和選擇性報(bào)告偏差 |
B | 基因型定義中的偏差=未報(bào)告所做的/沒(méi)有質(zhì)量控制檢查/適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制檢查 | |
C |
人口分層 = 未報(bào)告做了什么/什么都沒(méi)做/相同的血統(tǒng)組/針對(duì)報(bào)告血統(tǒng)的調(diào)整/基于家庭的設(shè)計(jì)/基因組控制、PCA 或類似方法
選擇性報(bào)告偏差=已發(fā)表數(shù)據(jù)的元分析/回顧性努力以包括未發(fā)表的數(shù)據(jù)/聯(lián)盟內(nèi)的元分析 |
證據(jù)分為強(qiáng)、中和弱。當(dāng)每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都獲得 A 時(shí),證據(jù)被歸類為強(qiáng)。當(dāng)在每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中都沒(méi)有得分 C 但沒(méi)有 AAA 時(shí),證據(jù)被歸類為中等。弱證據(jù)在三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)中記錄為 C
股骨頭壞死的基因解碼結(jié)果
確定的文章數(shù)量和類型
對(duì)于系統(tǒng)評(píng)價(jià),從數(shù)據(jù)庫(kù)中確定了 24 個(gè)研究。剔除不符合研究主題的研究后,剩下13個(gè)研究。另外三個(gè)研究被評(píng)為不合格的研究而被排除,因?yàn)樗鼈兲峁┑臄?shù)據(jù)不足。排除了其他兩個(gè)沒(méi)有顯著結(jié)果的研究。賊后,選擇了八個(gè)符合條件的研究數(shù)據(jù),因?yàn)樗鼈儼钊诵欧臄?shù)據(jù)、適當(dāng)?shù)亩ㄐ栽u(píng)估、顯著的結(jié)果、是對(duì)人的研究和符合股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組目的的主題(圖 1)。 在 8個(gè)研究數(shù)據(jù)中,有 5 個(gè)非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的相關(guān)研究,包括 9 種基因突變; 3 個(gè)類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死相關(guān)研究,包括 4 種基因突變。所有研究都是回顧性研究,以確定股骨頭壞死相關(guān)的基因突變基因檢測(cè)。研究中包含的所有數(shù)據(jù)都使用血液樣本對(duì)受試者特異性基因分型基因檢測(cè)。
圖1:研究選擇過(guò)程的流程圖
采用SNP基因檢測(cè)所得到的主要結(jié)果
在國(guó)際范圍內(nèi)共有八個(gè)創(chuàng)新性研究得出了基于 SNP 的候選研究的薈萃分析,涵蓋 8 個(gè)基因和 13 個(gè)基因突變。
在非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中,MMP-8 在 jxjy2012390 和 jxjy11225394 中顯示出有意義的結(jié)果。jxjy11225394 非常顯著,遺傳主效應(yīng)的p值低于 0.00001。根據(jù)威尼斯標(biāo)準(zhǔn),jxjy11225394 SNP 顯示出強(qiáng)有力的證據(jù)類別。彭等人證明了作為TNF-α的SNP的jxjy1800629和jxjy361525與G等位基因顯示出低優(yōu)勢(shì)比。在 jxjy361525 中,等位基因遺傳模型和隱性遺傳模型的優(yōu)勢(shì)比低于 0.3,p值低于 0.001。jxjy361525 的這一結(jié)果顯示了極其重要和強(qiáng)有力的證據(jù),在威尼斯標(biāo)準(zhǔn)中得分為 AAB。宋和李等人報(bào)道了 eNOS 基因內(nèi)含子 4 中可變數(shù)量的串聯(lián)重復(fù)序列 (VNTR) 在等位基因遺傳模型和顯性遺傳模型中顯示出很高的顯著性,p值低于 0.001,證據(jù)等級(jí)適中。jxjy1799983 和 jxjy2070744 也顯示出幾乎不顯著的結(jié)果和過(guò)度的異質(zhì)性,I 2值分別為 80.20% 和 90%。亞洲人的 VEGF 基因 jxjy2010963 在純合子模型和顯性模型中也顯示出顯著的結(jié)果,有強(qiáng)有力的證據(jù)。一個(gè)_在 jxjy6025 中記錄了 < 0.001 的值,具有強(qiáng)有力的證據(jù),這是因子的基因突變。尚等人表明混合種族人群中的 jxjy6025 顯示疾病發(fā)生的可能性很高,優(yōu)勢(shì)比為 4.55???(表2)。
表 2:來(lái)自非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的合格薈萃分析的基因突變基因檢測(cè)
基因突變基因檢測(cè) | 基因(或近基因) | 參考(數(shù)據(jù)收集年份) | 種族 | 樣本量(病例/對(duì)照) | 納入研究 | 次要等位基因和參考等位基因 | 遺傳方式 | 效應(yīng)模型號(hào)類型 | 優(yōu)勢(shì)力比(95% CI) | 遺傳主效應(yīng)的p值 | 異質(zhì)性 (%) | 威尼斯標(biāo)準(zhǔn) | 證據(jù)等級(jí) |
jxjy2012390 |
MMP-8 |
江等人 |
亞洲人 |
884/1012 |
3 |
A&G |
等位基因模型 | 固定效果 | 1.34 [1.00–1.79] | 0.005 | 0 | 不適用 | 不適用 |
雜合子模型 | 固定效果 | 1.40 [1.14–1.73] | 0.002 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
顯性作用 | 固定效果 | 1.39 [1.13–1.71] | 0.002 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
jxjy11225394 | MMP-8 | 江等人 | 亞洲人 | 1184/1211 | 3 | C&T | 雜合子模型 | 固定效果 | 0.63 [0.51–0.77] | < 0.00001 | 21 | AAB(相當(dāng)于 AAA) | 強(qiáng)的 |
jxjy1800629 |
腫瘤壞死因子-α |
彭等人 |
白種人/亞洲人 |
432/760 |
7 |
G&A |
等位基因模型 | 固定效果 | 0.73 [0.57–0.93] | 0.012 | 17.50 | 不適用 | 不適用 |
純合子模型 | 固定效果 | 0.52 [0.26–1.05] | 0.069 | 10.00 | 不適用 | 不適用 | |||||||
雜合子模型 | 固定效果 | 0.68 | 0.324 | 6.60 | 不適用 | 不適用 | |||||||
顯性作用 | 固定效果 | 0.54 [0.27–1.09] | 0.085 | 10.40 | 不適用 | 不適用 | |||||||
隱性模型 | 固定效果 | 0.73 [0.54–0.97] | 0.029 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
jxjy361525 |
腫瘤壞死因子-α |
彭等人 |
白種人/亞洲人 |
432/760 |
3 |
G&A |
等位基因模型 | 固定效果 | 0.27 [0.15–0.49] | < 0.001 | 0 | AAB(相當(dāng)于 AAA) | 強(qiáng)的 |
隱性模型 | 固定效果 | 0.25 [0.14–0.47] | < 0.001 | 0 | AAB(相當(dāng)于 AAA) | 強(qiáng)的 | |||||||
內(nèi)含子 4 中的 VNTR |
eNOS |
宋和李 |
白種人/亞洲人 |
296/329 |
3 |
4a & 4b |
等位基因模型 | 固定效果 | 3.24 [2.04–5.15] | < 0.001 | 0 | BAB | 中等 |
顯性作用 | 固定效果 | 3.50 [2.12–5.78] | < 0.001 | 0 | BAB | 中等 | |||||||
193/226 | 2 | 4a & 4b | 隱性模型 | 固定效果 | 4.76 [0.77–59.61] | 0.094 | 0 | 不適用 | 不適用 | ||||
jxjy1799983 | eNOS | 宋和李 | 亞洲人 | 403/661 | 3 | T&G | 等位基因模型 | 隨機(jī)效應(yīng) | 1.72 [0.80–3.70] | 0.006 | 80.20 | ABB | 中等 |
jxjy2070744 | eNOS | 宋和李 | 亞洲/北美 | 145/378 | 2 | C&T | 等位基因模型 | 隨機(jī)效應(yīng) | 1.03 [0.19–5.96] | 0.001 | 90 | ABB | 中等 |
jxjy2010963 |
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 |
洪等人 |
亞洲人 |
697/877 |
3 |
C&G |
純合子模型 | 固定效果 | 0.82 [0.72–0.93] | 0.002 | 0 | AAB(相當(dāng)于 AAA) | 強(qiáng)的 |
顯性作用 | 固定效果 | 0.79 [0.67–0.92] | 0.003 | 0 | AAB(相當(dāng)于 AAA) | 強(qiáng)的 | |||||||
隱性模型 | 固定效果 | 1.29 [1.06–1.59] | 0.015 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
jxjy6025 | 因子 V | 尚等人 | 混合 | 481/867 | 7 | A&G | 純合子模型 | 固定效果 | 4.55 [2.75–7.52] | < 0.001 | 0 | AAB(相當(dāng)于 AAA) | 強(qiáng)的 |
粗體表示 OR、p值和遺傳方差的異質(zhì)性,p值 < 0.05
證據(jù)分為強(qiáng)、中和弱。當(dāng)每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都獲得 A 時(shí),證據(jù)被歸類為強(qiáng)。當(dāng)在每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中都沒(méi)有得分 C 但沒(méi)有 AAA 時(shí),證據(jù)被歸類為中等。弱證據(jù)在三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)中記錄為 C
在類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中,ApoB 具有基因突變 jxjy693 和 jxjy1042031,主效應(yīng)具有顯著的p值。特別是,jxjy1042031 在顯性遺傳模型中顯示出非常顯著的結(jié)果,不同種族的優(yōu)勢(shì)比為 2.90,亞洲人的優(yōu)勢(shì)比為 4.81。在 Zhou 等人的研究中,ABCB1 jxjy1045642 基因變異在亞洲人中也顯示出顯著的結(jié)果。PAI-1 jxjy1799889 基因突變基因檢測(cè)在純合子模型和顯性模型中顯示出非常顯著的p值低于 0.0005,在龔等人的研究中具有中等證據(jù)等級(jí)。
表3:來(lái)自類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的合格薈萃分析的基因突變基因檢測(cè)
基因突變 | 基因(或近基因) | 參考(數(shù)據(jù)收集年份) | 種族 | 樣本量(病例/對(duì)照) | 納入研究 | 次要等位基因和主要等位基因 | 遺傳模型 | 型號(hào)類型 | 報(bào)告的 OR (95% CI) | 遺傳主效應(yīng)的p值 | 異質(zhì)性 (%) | 威尼斯標(biāo)準(zhǔn) | 證據(jù)等級(jí) |
jxjy693 |
載脂蛋白B |
陳等人 |
混合 |
570(總計(jì)) |
4 |
C&T |
等位基因模型 | 不適用 | 2.63 [0.92–7.53] | 0.072 | 58.00 | 不適用 | 不適用 |
雜合模型 | 不適用 | 2.46 [1.27–4.77] | 0.008 | 54.50 | 不適用 | 不適用 | |||||||
純合模型 | 不適用 | 7.70 [1.23–48.18] | 0.029 | 24.40 | 不適用 | 不適用 | |||||||
隱性模型 | 不適用 | 7.16 [1.19–43.05] | 0.031 | 32.10 | 不適用 | 不適用 | |||||||
jxjy693 | 載脂蛋白B | 陳等人 | 混合 | 725(總計(jì)) | 5 | C&T | 顯性作用 | 不適用 | 2.99 [1.71–5.22] | < 0.001 | 31.30 | BBB | 中等 |
jxjy1042031 | 載脂蛋白B | 陳等人 | 混合 | 572(總) | 4 | G &A/C | 顯性作用 | 不適用 | 2.90 [1.49–5.65] | 0.002 | 50.30 | 商業(yè)銀行 | 虛弱的 |
jxjy1042031 | 載脂蛋白B | 陳等人 | 中國(guó) | 415(總計(jì)) | 3 | G &A/C | 顯性作用 | 不適用 | 4.81 [2.05–11.30] | < 0.001 | 0 | BAB | 中等 |
jxjy1801133 |
MTHFR |
陳等人 |
混合 |
251(總計(jì)) |
3 |
C&T |
等位基因 | 不適用 | 0.92 [0.59–1.44] | 0.710 | 12.90 | 不適用 | 不適用 |
雜合模型 | 不適用 | 0.62 [0.33–1.17] | 0.144 | 22.10 | 不適用 | 不適用 | |||||||
純合模型 | 不適用 | 1.24 [0.48–3.21] | 0.653 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
隱性模型 | 不適用 | 1.54 [0.63–3.76] | 0.339 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
507(總計(jì)) | 4 | C&T | 顯性作用 | 不適用 | 0.94 [0.61–1.45] | 0.775 | 23.40 | 不適用 | 不適用 | ||||
jxjy1045642 |
ABCB1 |
周等人 |
亞洲/混合 |
336/712 |
7 |
T&C |
等位基因 | 固定效果 | 0.68 [0.54–0.84] | 0.295 | 18.30 | 不適用 | 不適用 |
雜合模型 | 固定效果 | 0.73 [0.53–1.00] | 0.722 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
純合子模型 | 隨機(jī)效應(yīng) | 0.43 [0.26–0.69] | 0.049 | 58.10 | 不適用 | 不適用 | |||||||
隱性模型 | 隨機(jī)效應(yīng) | 0.52 [0.34–0.81] | 0.009 | 70.30 | 不適用 | 不適用 | |||||||
顯性作用 | 固定效果 | 0.64 [0.48–0.87] | 0.830 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
jxjy2032582 |
ABCB1 |
周等人 |
混合 |
275/574 |
5 |
T/A &G |
等位基因 | 固定效果 | 0.73 [0.58–0.90] | 0.587 | 0 | 不適用 | 不適用 |
雜合模型 | 固定效果 | 0.66 [0.45–0.96] | 0.985 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
純合子模型 | 固定效果 | 0.52 [0.34–0.82] | 0.560 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
隱性模型 | 固定效果 | 0.71 [0.49–1.01] | 0.385 | 3.9 | 不適用 | 不適用 | |||||||
顯性作用 | 固定效果 | 0.61 [0.43–0.87] | 0.959 | 0 | 不適用 | 不適用 | |||||||
jxjy1799889 |
PAI-1 |
龔等人 |
混合 |
108/917 |
4 |
4G/5G |
等位基因模型 | 不適用 | 1.93 [1.15–3.26] | 0.014 | 0.0004 (P) | 不適用 | 不適用 |
純合子模型 | 不適用 | 3.22 [1.67–6.21] | < 0.0005 | 0.00111 (P) | ACB | 中等 | |||||||
顯性作用 | 不適用 | 2.31 [1.53–3.49] | < 0.0005 | 0.06 (P) | ACB | 中等 | |||||||
隱性模型 | 不適用 | 2.30 [1.24–4.30] | 0.009 | 0.162 (P) | 不適用 | 不適用 |
粗體表示 OR、p值和遺傳方差的異質(zhì)性,p值 < 0.05
證據(jù)分為強(qiáng)、中和弱。當(dāng)每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都獲得 A 時(shí),證據(jù)被歸類為強(qiáng)。當(dāng)在每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中都沒(méi)有得分 C 但沒(méi)有 AAA 時(shí),證據(jù)被歸類為中等。弱證據(jù)在三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)中記錄為 C
符合條件的薈萃分析的定性方法評(píng)估
使用 AMSTAR 工具對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行定性方法評(píng)估,如表中所述???表4. 宋等人顯示賊低分?jǐn)?shù)為 7,而 Yu Zhang 等人賊高分10.5。
表 4:使用 AMSTAR 工具對(duì)符合條件的薈萃分析進(jìn)行定性方法學(xué)評(píng)估
參考 |
清單 |
全部的 |
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1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | ||
陳等人 | 1 | 0.5 | 1 | 0.5 | 1 | 1 | 0 | 0.5 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 9.5 |
江等人 | 1 | 0.5 | 1 | 0.5 | 1 | 1 | 0 | 0.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 8.5 |
彭等人 | 1 | 0.5 | 1 | 0.5 | 1 | 1 | 0 | 0.5 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 9.5 |
宋等人 | 1 | 0.5 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.5 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 7 |
洪等人 | 1 | 0.5 | 1 | 0.5 | 1 | 1 | 0 | 0.5 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 9.5 |
周等人 | 1 | 0.5 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0.5 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 9 |
尚等人 | 1 | 0.5 | 1 | 0.5 | 1 | 1 | 0 | 0.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 7.5 |
龔等人 | 1 | 0.5 | 1 | 0.5 | 1 | 1 | 0 | 0.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 8.5 |
縮寫:0,無(wú);1、是的;1.5,部分是;AMSTAR,一種評(píng)估系統(tǒng)評(píng)價(jià)的測(cè)量工具
股骨頭壞死診斷與治療的國(guó)際同行分析
在股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)研究中,非甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死變異基因是 MMP-8(jxjy2012390 和 jxjy11225394)、TNF-α(jxjy1800629 和 jxjy361525)、eNOS(內(nèi)含子 4 中的 VNTR、jxjy1799983 和 jxjy2070744)、VEGF(jxjy2010963) , 和因子 V (jxjy6025)。其中,MMP8、TNF-α、eNOS和因子V的變異具有較高的顯著性,尤其是TNF-α(jxjy361525)和eNOS(內(nèi)含子4中的VNTR)的變異在兩種以上的模型中顯示顯著性。同時(shí),類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中具有基因突變基因檢測(cè)的基因是ApoB(jxjy693和jxjy1042031)、ABCB1(jxjy1045642)和PAI-1(jxjy1799889)。其中,ApoB和PAI-1中包含的基因變異的作用具有較高的顯著性,特別是PAI-1(jxjy1799889)中的變體在兩種以上的模型具有顯著性。
PAI-1 基因是纖溶的重要調(diào)節(jié)因子,因?yàn)樗鳛槔w溶酶原激活物的抑制劑發(fā)揮作用。jxjy1799889是PAI-1基因中研究賊多的多態(tài)性,在675個(gè)核苷酸位置有鳥嘌呤缺失。PAI-1-675 4G 等位基因顯示出比 PAI-1-675 5G 等位基因更高的轉(zhuǎn)錄活性,而 PAI-1-675 4G 等位基因與血漿中更高的 PAI-1 水平有關(guān)。在這項(xiàng)研究中,jxjy1799889 的等位基因和隱性模型顯示出與類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死高度顯著相關(guān)。也就是說(shuō),PAI-1 4G 變體的攜帶者發(fā)生類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)高于 5G 變體的攜帶者。似乎4G等位基因是一個(gè)重要的致病因素,其基本功能是干擾PAI-1基因的表達(dá)。PAI-1基因的低表達(dá)可能是纖維蛋白溶解低的股骨頭壞死的原因。
MMP-8 通常在中性粒細(xì)胞中表達(dá),但也在軟骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞中表達(dá),位于染色體 11q22.3。MMP-8與股骨頭壞死關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制是佳學(xué)基因解碼正在進(jìn)一步深入研究的課題,但多項(xiàng)研究表明,這是對(duì)骨組織重塑和發(fā)育中細(xì)胞外基質(zhì)分解途徑的調(diào)節(jié)作用的結(jié)果,或者M(jìn)MP-8可能影響股骨頭的損傷和炎癥。在股骨頭壞死的基因解碼研究中,jxjy11225394的雜合子模型具有很強(qiáng)的證據(jù)等級(jí)和顯著性,p值 < 0.00001,非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的平均 OR 為 0.63。推測(cè)MMP-8對(duì)非甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死具有保護(hù)作用。
基因解碼明確指出,像 TNF-α 基因 308 或 -238 這樣的 TNF-α 啟動(dòng)子多態(tài)性會(huì)影響轉(zhuǎn)錄活性。一些研究表明,非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的病理生理學(xué)與骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的凋亡有關(guān)。此外,據(jù)報(bào)道 TNF-α 會(huì)影響骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞釋放與破骨細(xì)胞增殖和成熟相關(guān)的細(xì)胞因子。因此,TNF-α的多態(tài)性可以改變成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活化,從而導(dǎo)致非甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死惡化。在股骨頭壞死的基因解碼研究中,作為 TNF-α 多態(tài)性的 jxjy1045642 在等位基因和隱性模型中表現(xiàn)出高度顯著性。在等位基因和隱性模型中,平均 OR 分別為 0.27、0.25,這可能意味著 TNF-α 的下調(diào)對(duì)非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死具有保護(hù)作用。
ABCB1 基因編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 p-糖蛋白 (P-gp),它在將外來(lái)物質(zhì)泵出細(xì)胞方面具有關(guān)鍵功能。在Ning Han等的研究中,BMSCs成骨細(xì)胞成熟的前體,由于 BMSCs 減少,當(dāng)P-gp在類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中被抑制時(shí),發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干/基質(zhì)細(xì)胞(BMSC)的過(guò)度脂肪生成,表明股骨頭中的骨形成受到抑制。在這項(xiàng)研究中,類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中的 jxjy1045642 降低了具有次要 T 等位基因的疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。說(shuō)明ABCB1基因可能是調(diào)節(jié)激素誘導(dǎo)的股骨頭壞死的重要基因。
已知位于染色體 7q35-q36 上的 eNOS 基因會(huì)增加 NO。已知 NO 介導(dǎo)血管生成和血管舒張。然而,它的關(guān)鍵作用是預(yù)防血栓形成,這是非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的主要病理生理機(jī)制。內(nèi)含子 4 中的 27 bp 可變 VNTR 是 eNOS 的多態(tài)性,包括野生 4b 等位基因和突變的 4a 等位基因。這種 4b/a 多態(tài)性與 NO 血漿濃度降低有關(guān)。在這項(xiàng)研究中,eNOS 基因中的 4b/a 多態(tài)性在非甾體誘導(dǎo)的股骨頭壞死中顯示出高度的意義。這可能意味著eNOS的表達(dá)降低可能導(dǎo)致非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的發(fā)生。此外,eNOS 基因中的 jxjy1799983 和 jxjy2070744 多態(tài)性也顯示出顯著性,但它們的異質(zhì)性太高(jxjy1799983 為 80.20%,jxjy2070744 為 90%)。
已知 VEGF 在股骨頭壞死的壞死區(qū)高度表達(dá)。它的主要作用是血管生成和成骨。還報(bào)道了 VEGF 基因促進(jìn)骨髓細(xì)胞和近內(nèi)皮細(xì)胞增殖。在這項(xiàng)研究中,被稱為 VEGF -634G/C 多態(tài)性的 jxjy2010963 具有很高的顯著性。對(duì)所有遺傳模型進(jìn)行評(píng)估時(shí),純合子和顯性模型的平均 OR 低于 1.00,而隱性模型的平均 OR 超過(guò) 1.00,表明 jxjy2010963 的遺傳模型可能在預(yù)測(cè)股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)方面具有重要作用。
因子 V (FV) 是眾所周知的參與血液凝固過(guò)程的成分。因子 V Leiden (FVL) 基因突變是 FV 的典型多態(tài)性,可導(dǎo)致血栓形成傾向和血管內(nèi)凝血障礙。多項(xiàng)研究表明,F(xiàn)VL 基因突變引起的血栓形成可能是非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的主要病因。在股骨頭壞死的基因解碼研究中,作為FVL基因多態(tài)性的jxjy6025在純合子模型中表現(xiàn)出高度顯著性。平均 OR 為 4.55。有強(qiáng)有力的證據(jù)。這可能意味著因子 V 的下調(diào)可能會(huì)增加股骨頭壞死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
APO 是通過(guò)與細(xì)胞受體相互作用介導(dǎo)正常脂質(zhì)代謝的主要血漿蛋白。據(jù)報(bào)道,APO 是評(píng)估類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死中脂質(zhì)代謝紊亂的敏感標(biāo)志物。在 Karami 等人的一項(xiàng)研究中,jxjy693 的 C 等位基因與高家族膽固醇水平高度相關(guān)。相比之下,T 等位基因的存在具有保護(hù)作用。jxjy1042031 也被認(rèn)為對(duì)調(diào)節(jié) ApoB 與膽固醇受體的結(jié)合能力很重要。在股骨頭壞死的基因解碼研究中,作為 ApoB 多態(tài)性的 jxjy693 和 jxjy1042031 在優(yōu)勢(shì)模型中均表現(xiàn)出高顯著性。他們的平均 OR 超過(guò) 2.5,這意味著如果 ApoB 功能不佳,股骨頭壞死發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。這些結(jié)果表明,脂質(zhì)代謝紊亂可能導(dǎo)致股骨頭脂肪生成,這是類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的主要原因之一。
簡(jiǎn)而言之,非類固醇誘導(dǎo)的相關(guān)基因是MMP-8、TNF-α、eNOS、VEGF和因子V,類固醇誘導(dǎo)的相關(guān)基因是ApoB、ABCB1和PAI-1。股骨頭壞死的總體基因機(jī)制如圖 1 所示。
圖 2:與股骨頭壞死(FHON)相關(guān)的整體基因機(jī)制。紅色箭頭表示股骨頭壞死的危險(xiǎn)因素,綠色箭頭表示股骨頭壞死的保護(hù)因素
有待繼續(xù)進(jìn)步的股骨頭壞死基因解碼基因檢測(cè)
股骨頭壞死的基因解碼研究有幾個(gè)局限性。首先,股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組的研究在數(shù)據(jù)收集中排除了性別因素。其次,沒(méi)有具體說(shuō)明種族的分類。第三,未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。第四,雖然這項(xiàng)研究包括了來(lái)自各種論文的許多 SNP 結(jié)果,但它受到當(dāng)時(shí)可用研究的限制。第五,股骨頭壞死的基因解碼研究包含大量來(lái)自各種參考文獻(xiàn)的薈萃分析。因此,結(jié)果可能導(dǎo)致高估一個(gè)或另一個(gè)基因的實(shí)際意義。賊后,薈萃分析中報(bào)告的大多數(shù)基因突變基因檢測(cè)僅在搜索包含基因突變的薈萃分析時(shí)出現(xiàn)一次,以僅收集與類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死和非類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死相關(guān)的高效數(shù)據(jù)。
股骨頭壞死基因解碼基因檢測(cè)結(jié)論
基于對(duì)已發(fā)表論文的系統(tǒng)回顧,股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組組織了與股骨頭壞死相關(guān)的基因組并檢查了每個(gè)貢獻(xiàn)。股骨頭壞死的基因解碼基因檢測(cè)重大課題研究組的結(jié)果可以為理解股骨頭壞死病因機(jī)制提供一種綜合方法。預(yù)計(jì)這些結(jié)果可能有助于預(yù)診斷策略和評(píng)估非類固醇誘導(dǎo)和類固醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)。
更多與本文內(nèi)容相關(guān)的科學(xué)依據(jù):
Integrative analyses of genes related to femoral head osteonecrosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies.
Published online 2022 Mar 28. doi: 10.1186/s13018-022-03079-4
J Orthop Surg Res。2022; 17:182