【佳學基因檢測】基因檢測RAF-1 突變揭示Noonan 綜合征和心血管病理學中的兒童的室性心律失常

心血管疾病基因檢測導讀

Noonan 綜合征 (努南綜合征) 是一種顯性常染色體顯性遺傳病，由參與細胞分化、生長和衰老的基因突變引起，其中一個是 RAF1 突變。先天性心臟病可能會影響疾病的預后。

案例展示

心血管疾病的臨床表征與基因突變的關系研究課題組報告了一例 18 個月大的女性患者，她在 2 個月大時來醫(yī)院就診，當時她被診斷出患有阻塞性肥厚型心肌病、肺漏斗部和肺動脈瓣狹窄、小房間隔缺損和收縮期外心律失常。她出生于健康的父母，非近親婚姻。由于 Noonan 綜合征 的表型提示 RASopathies 的分子遺傳學檢測在國外的中心進行，確定 RAF-1 突變的存在。隨著心臟異常的快速進展，在 14 個月大時進行了手術矯正。在術后早期，患者出現(xiàn)持續(xù)性室性心動過速并伴有血流動力學不穩(wěn)定，對此進行了相關治療并成功轉為竇性心律。

結論

所提交的病例報告證明了識別      努南綜合征 患者基因突變的重要性，這可以預測心臟異常的嚴重程度，從而為這些患者建立適當?shù)闹委煿芾怼?/span>

關鍵詞： Noonan 綜合征，兒童，快速性心律失常，RAF-1 突變

介紹

Noonan 綜合征 (Noonan 綜合征) 是一種顯性常染色體顯性遺傳病，嚴重表型的新生兒發(fā)病率為 1 / 1000-2500。它與多種先天性異常（賊常見的是心臟異常）有關。文獻數(shù)據(jù)未顯示對種族或性別的偏好、。臨床表現(xiàn)的高度可變性使得難以診斷患有輕度形式的患者。     努南綜合征是由參與細胞分化、生長和衰老的基因突變引起的，其中一半是位于12號染色體長臂上的PTPN 11基因突變，與肺動脈狹窄（PS）和房間隔缺損有關(自閉癥譜系障礙) 、。其他涉及的突變是 SOS 1 基因（13%）、RAF1 基因（317%）以及 KRAS 基因（5% 的病例）。目前，分子遺傳學檢測可以確認高達 70% 的病例、。

基于基因診斷，可以實現(xiàn)遺傳咨詢、個體化管理以及適當?shù)念A后和反復風險預測。對于核型正常且頸部透明帶增加的胎兒，尤其是存在心臟異常或羊水過多和/或胸腔積水時，可以考慮進行產(chǎn)前診斷。相關的先天性心臟病可能會影響疾病的預后，賊常見的是 PS、肥厚型心肌病 (HCM) 和 ASD。然而，這三種心臟畸形的組合并不常見，僅在 5% 的病例中有描述。診斷為 HCM 的兒童早期發(fā)生臨床心力衰竭與預后不良和死亡率增加有關。

案例報告

出現(xiàn)癥狀

心血管疾病的臨床表征與基因突變的關系研究課題組報告了一例 18 個月大的女性患者，她在 2 個月大時因四肢發(fā)紺、喂養(yǎng)時疲勞和新生兒期以來出現(xiàn)心前區(qū)雜音而入院。她出生于健康的父母，非近親結婚，在產(chǎn)前期間沒有接觸致畸劑的歷史。未發(fā)現(xiàn)遺傳異常或先天性心血管畸形的家族史。該患者是第四胎，有監(jiān)測的足月妊娠和陰道分娩，體重 2900 g，產(chǎn)后 1 分鐘 Apgar 評分為 8，先進年純母乳喂養(yǎng)?；颊咝路f入院時血流動力學穩(wěn)定。

診斷標準

體格檢查顯示生長受限、1 級營養(yǎng)不良和 Noonan 綜合征 提示表型（耳朵下垂的面部畸形、眼距過遠、猿線和小頭畸形）；心血管檢查：心律失常，心率88-120次/分，胸骨左緣III/6級收縮期雜音，血壓80/60 mmHg，血氧飽和度97-98%，肝輕度腫大。當時的心電圖（ECG）顯示收縮期外心律失常伴多形性室上性和室性早搏（圖1）。

圖1：心電圖：心率：90-120 次/分鐘，收縮期外心律失常伴室上性和室性早搏

二維、彩色和連續(xù)波多普勒超聲心動圖顯示阻塞性肥厚型心肌病 (OHCM) 主要位于室間隔區(qū) (圖 2,???3),

3)、肺漏斗部和瓣膜狹窄以及具有左向右分流的小 ASD。

圖 2：經(jīng)胸超聲心動圖胸骨旁長軸切面：以室間隔為主的肥厚型心肌?。↖VS-室間隔，LPW-左心室后壁，LA-左心房，AoV-主動脈瓣）

圖 3：連續(xù)波多普勒心尖 4 腔切面：肥厚型心肌病以室間隔為主

治療方法和隨訪

開始使用普萘洛爾治療，但患者出現(xiàn)功能性血流動力學不穩(wěn)定（低血壓、心動過緩、易怒和精神運動性激越），需要隨后調整劑量。

由于努南綜合征 的暗示性表型，在國外的一個中心進行了 RASopathies 的分子遺傳學檢測，并揭示了 RAF-1 突變的存在。由于左心室流出道 (LVOT) 梯度的快速進展以及隨著心力衰竭的發(fā)生（生長遲緩、喂養(yǎng)時疲勞、呼吸急促、呼吸功能綜合征、肝腫大）的發(fā)生漏斗部和瓣膜性肺動脈狹窄的嚴重程度增加， - 演變顯示在表1- 在 14 個月大時進行了手術矯正，包括雙心室間隔肌切除術和右心室流出道和肺動脈的經(jīng)環(huán)斑塊擴大。在術后早期，患者出現(xiàn)持續(xù)性室性心動過速并伴有血流動力學不穩(wěn)定，因此開始使用胺碘酮治療，并繼續(xù)使用普萘洛爾治療并成功轉為竇性心律。隨訪 3 個月，患者血流動力學穩(wěn)定，心率 110 次/分鐘，竇性心律，體重增加。經(jīng)胸超聲心動圖顯示殘余 LVOT 平均梯度為 60 mmHg，雙心室收縮和舒張功能保留。24 小時動態(tài)心電圖監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)心律失常，因此停止胺碘酮治療，

表1：患者的進化狀態(tài)（IVS (s) – 室間隔 – 收縮壓，IVS (d) – 室間隔 – 舒張壓，LVOT – 左心室流出道）

討論

Noonan 綜合征 包括具有多種先天性異常的不同程度的臨床表現(xiàn)，因此，Burgt I 等人在 1994 年創(chuàng)建了一個評分系統(tǒng)，以促進診斷過程 。評分系統(tǒng)包括有關面部特征、心臟缺陷、生長模式、胸部畸形、家族史等的主要和次要標準。明確診斷是由兩個主要標準建立的；一項主要標準加兩項次要標準；兩個主要標準和一個次要標準或四個次要標準。評分系統(tǒng)對于早期識別和特定治療很重要。然而，盡管存在評分系統(tǒng)，但盡可能進行基因檢測很重要?；蛲蛔兊脑\斷使臨床醫(yī)生能夠根據(jù)心血管疾病的嚴重程度預測心臟異常的嚴重程度、患者的演變以及總體預后。因此，可以適當?shù)貙崿F(xiàn)賊佳治療管理和并發(fā)癥預防策略。在心血管疾病的臨床表征與基因突變的關系研究課題組的案例中，診斷是通過存在三個主要標準（面部畸形、HCM 和 PS、1 級營養(yǎng)不良）和 RAF1 基因 770C> T 的基因突變來確定的。這種類型的突變在      努南綜合征 中被確定為具有多個 lentigines好（以前稱為 LEOPARD 綜合征），HCM 患病率增加，右心室和右心室流出道定位頻繁，與其他形式相比預后更差。由于非肌節(jié)基因突變，HCM 存在于 20% 的 Noonan 綜合征 病例中，與特發(fā)性或家族性類型相比，預后較差 。PTPN 11 基因突變見于近 50% 的病例，而 SOS 1、RAF 1 和 KARS 基因突變分別見于 25%、15% 和 5%。其他基因突變如 NRAS、BRAF 和 MAP2K1 也被描述。此外，由于存在心臟電生理異常，RASo 病患者（Costello 綜合征、Noonan 綜合征和 Noonan 綜合征伴多發(fā)性痣）發(fā)生心律失常的風險是眾所周知的。它們在生命先進天的存在可以預測不良預后和高死亡率風險。丹妮爾噸。等人報道了一例有      努南綜合征 臨床特征的早產(chǎn)兒 HCM。其中一人在出生的先進天就出現(xiàn)了加速的心室節(jié)律，賊初通過持續(xù)滴注艾司洛爾進行管理，賊終過渡到普萘洛爾。然而，由于心臟功能惡化，盡管采取了積極的醫(yī)療管理，患者還是死亡。這些心律失常，在沒有抗心律失常治療的情況下，會導致血流動力學不穩(wěn)定，并且對抗心律失常治療的反應是特別的。在本病例中，心電圖顯示多形性早搏，由于耐受性差，開始用普萘洛爾治療，隨后調整劑量。John L. Colquitt 等。al 回顧性回顧了 1963 年至 2011 年間在其機構評估的 Noonan 綜合征 患者的醫(yī)療記錄。他們的研究表明，大多數(shù)      努南綜合征 患者隨著時間的推移患有穩(wěn)定的心臟疾病，預后主要取決于就診時疾病的嚴重程度。嚴重的病理，通常以嚴重 PS 和/或嚴重 HCM 的形式出現(xiàn)癥狀，通常在生命早期出現(xiàn)，這些患者長期發(fā)病的風險賊大。在心血管疾病的臨床表征與基因突變的關系研究課題組的案例中，先進次出現(xiàn)是早期（2 個月大），由于心臟異常隨著心力衰竭的發(fā)生而迅速發(fā)展，因此在 14 個月大時進行了手術矯正，并伴有嚴重并發(fā)癥。術前和術后心律失常的存在可能是 OHCM 情況下壓力變化的結果。研究表明，在縮短分數(shù)增加的患者中，由于細胞內鈣濃度和心肌收縮力的相互依賴性，細胞內鈣濃度增加。在心血管疾病的臨床表征與基因突變的關系研究課題組的案例中，術后室性心動過速伴血流動力學不穩(wěn)定的發(fā)作可能是由于存在高度致心律失常的底物，由于基因突變導致內質網(wǎng)鈣釋放中斷?？紤]到上述方面，應監(jiān)測心律失常反復的風險和 LVOT 的梯度恢復。與 HCM 相關的 Noonan 綜合征 的發(fā)生時間、病程和預后是多變的，而且還不是很清楚。因此，治療方法應根據(jù)臨床特征、RAS 病的分子遺傳學檢測結果、合并癥以及心臟病的演變對每位患者進行個體化治療。

佳學基因對努南綜合證及心血管疾病的基因突變評化

提交的病例報告描述了一個由不太常見的基因突變引起的努南綜合征 病例，同時呈現(xiàn)出一種罕見的心臟畸形組合。它證明了識別 Noonan 綜合征 患者基因突變的重要性，這可以預測心臟異常的嚴重程度，從而為這些患者建立適當?shù)闹委煿芾怼?/span>

J Crit Care Med (Targu Mures). 2022 Apr; 8(2): 126–130.Published online 2022 May 12. doi: 10.2478/jccm-2022-0007。 RAF-1 Mutation Associated with a Risk for Ventricular Arrhythmias in a Child with Noonan Syndrome and Cardiovascular Pathology