【佳學基因檢測】RET基因突變檢測_RET基因檢測

受體酪氨酸激酶RET基因活化突變是多種惡性腫瘤的致癌基因。保留激酶結(jié)構(gòu)域的RET基因重排是乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌和多個其他癌癥發(fā)生驅(qū)動基因?；罨疪ET突變導致了2型內(nèi)分泌腫瘤及散發(fā)性髓樣甲狀腺癌的臨床表現(xiàn)的多樣性。因此，RET是RET的腫瘤致病性突變患者的一個很有希望的治療靶點。佳學基因在對腫瘤的驅(qū)動基因進行基因解碼的過程中，詳細分析了RET基因?qū)е履[瘤發(fā)生的機理，通過分析具有RET抑制劑活性的多激酶抑制劑，如卡博扎坦、范德坦等，在臨床上對攜帶有RET活化腫瘤驅(qū)動突變的腫瘤治療進行了研究，臨床療效較低。由于這些多激酶抑制劑的非選擇性，患者有非靶向的不良反應，如高血壓、皮疹和腹瀉。這導致這些藥物的治療指標狹窄，限制了在臨床上使用有效的RET抑制劑的劑量。相反，最近發(fā)現(xiàn)并經(jīng)過臨床驗證的RET高特異性RET抑制劑（Pralestinib，Selperctinib）顯示出療效得到改善，藥物毒性降低，將改變將改變RET突變患者的癌癥治療方案。這些藥物在具有有RET腫瘤驅(qū)動突變的多種腫瘤中具有廣泛的活性。對這些藥物耐藥機制的研究是佳學基因腫瘤正確用藥的下一步研究的領(lǐng)域。對RET腫瘤驅(qū)動突變的知識進行介紹，并推廣應用RET基因突變基因檢測，將進一步深化這一個性化治療策略的應用。

受體酪氨酸激酶RET（轉(zhuǎn)染過程中重排）在腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要作用。如果基因突變導致該激酶的活化異常，便會導致多種癌癥或腫瘤的發(fā)生，成為腫瘤發(fā)生的驅(qū)動基因。保留激酶區(qū)的RET融合突變是乳頭狀甲狀腺癌（PTC）、非小細胞肺癌（NSCLC）和其他多種癌癥的驅(qū)動因素。活化RET突變與多種內(nèi)分泌腫瘤2型（MEN2）及散發(fā)性髓樣甲狀腺癌（MTC）的表型有關(guān)。因此，RET是攜帶有RET致瘤性突變癌癥患者的一個有吸引力的治療靶點。近年來，佳學基因?qū)哂休o助抑制RET活性的多激酶抑制劑（MKIs）進行了研究，這些研究對象包括卡博桑替尼和范德尼布。在使用過程中發(fā)現(xiàn)，高血壓、腹瀉等非特異性脫靶不良反應限制了患者可耐受的劑量。相反，最近研究發(fā)現(xiàn)并經(jīng)過臨床驗證了新一代高選擇性RET抑制劑（Pralsenib/BLU667，Selperctinib/LOXO-292），結(jié)果表明，這新一代藥物不僅提高了療效，而且毒性更低，這將改變RET基因突變攜帶者的治療方案，進一步提升佳學基因腫瘤850等正確用藥基因檢測后的指導意見。

RET基因的腫瘤驅(qū)動突變

RET在癌癥中主要通過染色體重排激活，染色體重排產(chǎn)生包含RET激酶結(jié)構(gòu)域的融合基因（圖2）和RET蛋白胞外和胞質(zhì)區(qū)域的功能獲得錯義突變（圖3）。除了這些機制外，野生型RET表達水平的增加與幾種癌癥的發(fā)病機制有關(guān)。

RET的重排激活腫瘤驅(qū)動突變

RET重排體細胞突變，產(chǎn)生包括編碼激酶結(jié)構(gòu)域的RET的3′序列和來自其他重排伙伴基因的5′序列。RET的染色體斷點通常出現(xiàn)在內(nèi)含子11內(nèi)，這導致融全基因僅僅包含RET蛋白質(zhì)的細胞質(zhì)部分。有時，一些斷點出現(xiàn)在內(nèi)含子7和10內(nèi)，產(chǎn)生含有RET跨膜結(jié)構(gòu)域的嵌合蛋白。迄今為止，已有超過35個基因通過重排與RET形成融合基因。這些伙伴基因可以為融合蛋白提供二聚化結(jié)構(gòu)域，如卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、30 Lis1同源（LisH）結(jié)構(gòu)域、不育結(jié)構(gòu)域（sterile α motif,SAM）域。

RET融合蛋白可以通過多種方式激活下游通路。通過融合到RET的激酶結(jié)構(gòu)域，二聚化結(jié)構(gòu)域可以介導RET激酶的非配體組成性激活。如Kohno等人35所述，RET融合可以增加RET的表達，KIF5B-RET融合使得RET的轉(zhuǎn)錄比正常肺組織高2到30倍。融合蛋白功能發(fā)生改變是另一個因素。其中一個同RET發(fā)生融合的基因，PRKAR1A，是一種腫瘤抑制基因，在Carney綜合征患者中失去活性。Carney綜合征是一種常染色體顯性綜合征，攜帶有這一融合基因的人具有多種腫瘤的風險。PRKAR1A-RET融合不僅激活了RET，還使PRKAR1A失去抑制腫瘤發(fā)生的功能。

佳學基因解碼認為RET重排的內(nèi)在原因是DNA雙鏈不忠實的修復，它通過非同源的端連接、斷裂誘導復制和其他復雜的重排產(chǎn)生。各種非細胞和細胞原因可能導致雙鏈斷裂，例如電離輻射和遺傳毒性化學物質(zhì)或應激因子（例如缺氧和復制應激）誘導的脆弱位點。

在人類癌癥中，RET重排最初在1987年在PTC中被發(fā)現(xiàn)，最近的臨床數(shù)據(jù)表明，RET重排發(fā)生在10%-20%的PTCs中。因為放射線的影響而產(chǎn)生的放射性PTCs中RET重排的發(fā)生率要高得多。例如，在過去日本接觸切爾諾貝利放射性放射性輻射或原子彈的PTC患者中，大約有50%-80%的患者報告了這些變化。這些重排在兒童中比患有PTC的成年人更為常見，至少部分原因是兒童甲狀腺濾泡細胞的增殖率高，因此這些細胞對DNA損傷的敏感性比成人細胞更高。在PTC患者中，CCDC6-RET和NCOA4-RET是最常見的RET重排，它們是通過染色體10長臂上的互逆或非互易的副中心反轉(zhuǎn)而產(chǎn)生的。PTC中RET重排和BRAF突變在很大程度上是互斥的。除了PTC外，RET重排在其他類型甲狀腺癌中的患病率低得多，如間變性甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌和髓樣甲狀腺癌。

在過去的幾十年中，佳學基因在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)RET重排，這些腫瘤包括但不限于NSCLC、Spitz腫瘤和spitzoid黑色素瘤、慢性粒單核細胞白血病、結(jié)直腸癌和乳腺癌。在非小細胞肺癌中，RET基因重排的檢出率約為1%-2%。在腺癌尤其明確，而且具有獨特的臨床病理特征：相對年輕(≤ 60歲），有更多的低分化腫瘤，并且很少或沒有吸煙史?；蚪獯a表明，非小細胞肺癌EGFR突變藥物奧西美替尼耐藥的一個原因是RET融合。臨床證明，聯(lián)合應用RET抑制劑和EGFR抑制劑可以克服這種耐藥機制。有趣的是，RET重排肺癌患者通常表現(xiàn)出低水平的PD-L1表達和低的腫瘤突變負擔，并且在免疫治療方面效果不佳。另一項研究表明，與非免疫抑制劑治療相比，RET基因突變患者使用免疫檢查點抑制劑（ICIs）的中位進展時間更短。

RET突變的基因檢測方法

在針對腫瘤的靶向用藥的基因檢測中，沒有統(tǒng)一的檢測方法。對不確知RET重排是否有必要納入檢測指標的時候，尤其如此。目此，臨床上檢測RET重排的方法有幾種。一般來說，免疫組化檢測RET重排并不高效。逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）和熒光原位雜交（FISH）都是種敏感而有效的方法。然而，正如在基因檢測與基因解碼所做出的眾多比較所指出的一樣。RT-PCR基因檢測法不足以檢測新的融合基因或異構(gòu)體。使用雙色斷裂點探針的FISH無法識別特定的融合伙伴。此外，基因解碼所普遍采用的下一代測序（NGS）可以同時檢測腫瘤樣本中的基因融合突變和體細胞突變。靶向RNAseq也是對DNA測序的補充，它能夠識別DNA測序不能檢測到的、可以做為藥物靶點的基因突變。
 

補充閱讀：

State-of-the-Art Strategies for Targeting RET-Dependent Cancers， J Clin Oncol. 2020 Apr 10; 38(11): 1209–1221.doi: 10.1200/JCO.19.02551

 

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