摘要

孤立性先天性嗅覺缺失（ICA）在世界范圍內是一種罕見的疾病，其遺傳變異知之甚少。ICA的診斷是通過排除后天引起的嗅覺缺失。此外，ICA的磁共振成像對診斷至關重要，因為它顯示嗅球和淺嗅溝發(fā)育減少或缺失。在這里，我們介紹了一名21歲男子的病例，他自出生以來就出現有效性嗅覺缺失。該患者的病史對于后天引起的嗅覺缺失是陰性的，并且對耳朵、鼻子、喉嚨、頭部和頸部的體格檢查都不顯著。嗅覺測試顯示有效喪失嗅覺。CT表現不明顯；然而，前腦和嗅覺區(qū)域的磁共振成像顯示雙側嗅球和嗅束缺失，有淺嗅溝。然后對患者進行全外顯子組測序。對37個與嗅覺障礙相關的基因進行了生物信息學分析，其中在HS6ST1（NM_004807.3）基因中發(fā)現了錯義變體，insilico工具預測該基因可能具有致病性。該患者的基因分析結果增加了ICA病例中報告的可能的基因罪魁禍首。需要額外的遺傳分析來驗證突變并理解疾病表現的異質性。

關鍵詞

嗅覺缺失，鼻腔，鼻科，先天性，基因突變

導言和背景

嗅覺喪失癥是指由于嗅覺功能有效喪失而導致嗅覺喪失。它被認為是常見的，因為它影響到5%的普通人口。1 然而，先天性嗅覺缺失，即一個人從出生起就不記得嗅覺，這種情況很少見，占嗅覺缺失病例的1%。2 嗅覺的降低對人體功能有很大的影響，有時可能是危險的。嗅覺在檢測環(huán)境或微生物危害、品嘗食物和改善社會互動方面起著重要作用。1嗅覺缺失的原因包括炎癥性、傳染性、創(chuàng)傷性、先天性、自身免疫性、神經變性和毒素相關。1,3先天性嗅覺缺失更常見于綜合征，如卡爾曼綜合征（KS），這是研究賊多的綜合征性先天性嗅覺障礙病因。4其他以嗅覺缺失為癥狀的綜合征包括囊性纖維化、CHARGE綜合征、22q11缺失綜合征和先天性疼痛不敏感。5,6

2 耳鼻喉軸頸0（0）

然而，先天性嗅覺缺失很少作為一種獨立的缺陷發(fā)生，這被稱為孤立性先天性嗅覺喪失（ICA）。大部分ICA病例為散發(fā)性，少數為家族性。7 ICA的遺傳基礎仍然知之甚少。8 ICA的診斷首先排除后天性嗅覺缺失的原因，然后進行臨床測試和成像。9 計算機斷層掃描（CT）通常用于排除嗅覺缺失的已知病因，而ICA中的磁共振成像（MRI）對于診斷至關重要。ICA病例的MRI顯示嗅球和淺嗅溝發(fā)育減少或缺失。10雖然ICA的診斷報告相對較好，但其遺傳背景和理解仍不清楚。在基因檢測技術進步的幫助下，我們可以開始勾勒出這種罕見而關鍵的疾病的遺傳基礎。本文旨在報告一例ICA病例，調查該病例的遺傳學基礎，并將研究結果與國際上關于ICA的報告進行比較。

倫理思考

這項研究得到了利雅得費薩爾國王專科醫(yī)院和研究中心（KFSHRC）機構審查委員會的批準。根據IRB規(guī)定，從患者處獲得書面通知。

研究設計與方法

這是KFSH&RC、沙特國王大學和阿卜杜勒阿齊茲國王科技城之間的合作項目?；颊呓邮芰巳娴呐R床檢查和嗅覺評分方案，隨后進行了CT和MRI圖像檢查。根據標準方案，通過采集血液進行DNA提取和完整外顯子組測序，從患者獲得完整的家族史。進行了遺傳數據和生物信息學分析，以篩選基因變異并確定導致疾病的致病性變化。

案例介紹

在本文中，我們報告了一名21歲男性患者，他來到我們的診所，主訴自出生以來嗅覺有效喪失。他不記得迄今為止聞到過任何氣味；然而，品嘗仍然完好無損。他否認在出現時患有上呼吸道感染（URTI），或患有慢性或頻繁的URTI。此外，他否認有面部或鼻部創(chuàng)傷、青春期延遲、睪丸下陷或涉及大腦、耳朵、鼻子或喉嚨區(qū)域的手術史。除了治療支氣管哮喘所需的沙丁胺醇外，他沒有在家服用任何藥物。他的家族史顯示，一位受影響的叔叔失去了嗅覺。除此之外，他的病史并不顯著。檢查后，患者沒有發(fā)熱，鼻子外部檢查不明顯。前鼻鏡檢查

鼻內窺鏡檢查顯示健康的粘膜無鼻腔炎癥、粘膜水腫、鼻息肉、結痂或分泌物。此外，口腔檢查以及耳朵、頭部和頸部的全面檢查也不顯著。氣味測試（通過氣味磁盤）11)顯示有效性嗅覺缺失，8分為0分。對患者血清的調查顯示，沒有器官或內分泌失調，炎癥標志物正常，電解質或礦物質沒有異常。CT成像(圖1)鼻竇通氣良好，無粘膜增厚或液體密度。此外，前后蝶竇凹陷、蝶篩竇凹陷和骨肉復合體均為雙側開放，篩板對稱，無炎性粘膜改變或活性分泌物。此外，前腦和嗅覺區(qū)域的MRI(圖2:)雙側無嗅球和嗅束，有淺嗅溝。MRI未顯示腫塊、嗅神經區(qū)異常強化、篩板或鄰近氣細胞，或任何肉眼可見的顱內異常。然后對患者進行完整的外顯子組測序。生物信息學分析是作為無假設分析進行的，隨后是針對37個與嗅覺功能障礙相關的基因的額外篩選標準。HS6ST1（NM_004807.3）基因中的錯義變體，通過電子工具預測可能是致病性的。

討論

孤立性先天性嗅覺缺失是一種罕見的疾病，發(fā)病率為1/10000。多年來，ICA在許多國家都有報道

圖1。冠狀切口，骨窗CT掃描副鼻竇。除了鼻中隔向左側的賊小偏差外，這是一個正常掃描，沒有顯示炎癥變化或骨質損傷的證據。

作為遺傳條件遺傳的群體，包括具有或不具有部分外顯率的常染色體顯性遺傳條件、具有低促性腺功能減退癥的綜合性常染色體隱性遺傳病例或x連鎖遺傳條件。3,12-14

遺傳和臨床異質性在不同的嗅覺功能障礙疾病中得到了很好的描述，如KS和同源性低促性腺功能減退癥（IHH）。雖然已知46個以上的基因參與了綜合征性和非綜合征性ICA，但許多患者仍然缺乏已知的遺傳變異。15,16迄今為止，只有五個基因與ICA相關（PROKR2、PROK2、CNGA2、SCN9A和TENM1）。3,8,17,18

在賊近的一項研究中，對8個家族進行了全外顯子組測序和無假設分析，在5個ICA基因中未報告任何變異；然而，在KS基因中發(fā)現了變異。19 對于該患者，我們應用相同的無假設分析來檢查通過全外顯子組測序數據識別的所有變體。我們研究了37個已知基因中與嗅覺障礙疾病相關的所有變異。在五個已知的ICA基因中未發(fā)現任何變化。然而，在與KS表型相關的9個基因中鑒定出11個變體(桌子 1). 除兩種變異外，所有變異均被預測為良性變化。SEMA3A（NM_006080.3）中的剪接變體

圖2:（A） 前顱窩冠狀位T2加權圖像顯示雙側嗅束和嗅球發(fā)育不全，并伴有淺嗅溝。保留雙側嗅溝。左嗅溝中的小流空結構，代表左大腦前動脈的分支。（B） 中線腦矢狀位T2加權圖像顯示中線結構和后顱窩正常，表明沒有其他腦異常。

表1。在與KS表型相關的九個基因中鑒定的變體。

4 耳鼻喉軸頸0（0）

基因可能影響基因RNA的表達，從而影響蛋白質。HS6ST1（NM_004807.3）基因中的錯義變化被預測可能是路徑致因。需要進行進一步的功能和表達分析，以驗證突變是否為致病因素，并了解該患者疾病表現的異質性以及觀察到的非綜合征表型。該患者的結果進一步支持了先前的建議，即謹慎研究先天性嗅覺缺失患者的KS基因，以確定其病情的遺傳原因。

結論

孤立性先天性嗅覺缺失（ICA）在世界范圍內是一種罕見的疾病，其遺傳變異知之甚少。該患者的基因分析結果增加了ICA病例中報告的可能的基因罪魁禍首。需要額外的功能和表達分析來驗證突變并理解疾病表現的異質性。