【佳學基因檢測】擴張型心肌病基因檢測

基因檢測導(dǎo)讀：

擴張型心肌病 (DCM) 主要表現(xiàn)為心臟擴大和收縮功能減弱。在未能確定繼發(fā)性病因的情況下，這類病例被歸類為特發(fā)性擴張型心肌病 (IDC)。過去 35 年來，人們逐漸認識到 IDC 具有顯著的遺傳基礎(chǔ)，約 40% 的病例可歸因于一組核心的明確致病基因。盡管已有 200 多個基因被報道與 DCM 相關(guān)，但其中多數(shù)基因的致病性仍在持續(xù)研究和驗證中。

近年來，測序技術(shù)和生物信息學的飛速發(fā)展揭示了 DCM 從單基因遺傳模式向多基因復(fù)雜遺傳譜的演變。這些研究進展還促使人們發(fā)現(xiàn) DCM 繼發(fā)性形式（如酒精誘導(dǎo)性心肌?。┲械囊蚬托揎椈蜃儺?。基于當前的研究共識，臨床指南建議進行遺傳咨詢與篩查，并認可部分基因型特異性的治療策略，例如在 LMNA 相關(guān)心肌病患者中使用植入式裝置。

DCM 相關(guān)的基因檢測涵蓋多基因風險評分、直接面向消費者的檢測、藥物基因檢測以及致病基因解讀。這一領(lǐng)域的發(fā)展迅速，要求患者和醫(yī)生具備深入的理解?；谶@一背景，佳學基因檢測回顧了過去三十年來 DCM 基因檢測的發(fā)展歷程，總結(jié)了最新進展，并展望了未來可能的發(fā)展方向。

擴張型心肌病基因檢測關(guān)鍵詞：

基因檢測、擴張型心肌病、心律失常性心肌病、左心室心肌致密化不全、心力衰竭、TTN、LMNA、多基因風險評分、圍產(chǎn)期心肌病、酒精性心肌病

做為人體疾病表征的心肌病

心肌病是一組原發(fā)性心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的疾病。這些疾病通常分為不同的形態(tài)學亞型，在許多情況下與明顯的家族性遺傳有關(guān)。這導(dǎo)致人們假設(shè)心肌病可能有潛在的遺傳病因。過去 35 年的基因解碼證實了這些疾病的單基因基礎(chǔ)。最先發(fā)現(xiàn)的是肥厚性心肌病 (HCM) ，現(xiàn)在已知它是一種肌節(jié)疾病，在 8個確定的肌節(jié)基因中已發(fā)現(xiàn) 1500 多種變異。同樣，致心律失常性右心室心肌病 (ARVC) 的病因變異已證實 ARVC 是一種橋粒疾病，而通道病主要由鉀通道和鈉通道基因突變引起。最近，有基因解碼發(fā)現(xiàn)其他基因也可能導(dǎo)致此類心肌病。

與其他心肌病不同，擴張型心肌病 (DCM) 的獨特之處在于它在遺傳上具有異質(zhì)性，具有多種致病基因突變，導(dǎo)致心室擴張和收縮功能低下共同表型。此外，在 DNA 測序和計算能力的顛覆性技術(shù)進步的推動下，基因檢測發(fā)現(xiàn)的速度令人驚嘆，導(dǎo)致佳學基因檢測對擴張型心肌病 (DCM)患者遺傳信息的理解和使用幾乎不斷演變。佳學基因通過本文討論過去 30 年來擴張型心肌病 (DCM)的遺傳基礎(chǔ)的演變以及臨床基因檢測對擴張型心肌病 (DCM)患者管理的當前和未來影響。

擴張型心肌病 (DCM) 流行病學

擴張型心肌病 (DCM) 是一個廣義的術(shù)語，反映了一個或兩個心室擴張和收縮功能下降。擴張型心肌病 (DCM) 患者通常會出現(xiàn)心力衰竭 (HF)，擴張型心肌病 (DCM) 是心臟移植的最常見潛在原因。擴張型心肌病 (DCM) 分為缺血性和非缺血性病因，根據(jù)最近在收縮功能降低患者中的臨床試驗，它們的患病率幾乎相等 。DCM有很多次要原因，包括感染、藥物、毒素、營養(yǎng)缺乏和自身免疫性疾病。從歷史上看，當無法確定次要原因時，擴張型心肌病 (DCM) 被歸類為“特發(fā)性”(IDC)。隨著基因檢測的進步，很大一部分過去被稱為 特發(fā)性擴張型心肌病 (IDC)的疾病現(xiàn)在可以稱為遺傳性的。出于本綜述的目的，佳學基因檢測將重點討論擴張型心肌病 (DCM)的遺傳原因。

關(guān)于擴張型心肌病 (DCM)的早期流行病學數(shù)據(jù)顯示，每年每 100,000 人口中擴張型心肌病 (DCM)的發(fā)病率約為 6-8 至 8 人，患病率約為 1:2500。然而，這是一個很大的低估。當考慮到臨床試驗和人群中擴張型心肌病 (DCM)的患病率時，估計擴張型心肌病 (DCM)的真實患病率更接近 1:250，即 0.4%。這一估計值最近已通過英國生物銀行中 39,000 多名接受心臟磁共振成像 (CMR) 成像的患者得到證實。在這個隊列中，擴張型心肌病 (DCM) 的人群患病率為 1/220（0.45%，95% CI 0.39-0.53%），包含了 1:250 的估計值。

擴張型心肌病 (DCM) 的預(yù)后不良。在對當代非缺血性擴張型心肌病 (DCM)患者群體的長期基因解碼中，大約 50% 的患者在 12 年內(nèi)經(jīng)歷過非致命性的危及生命的心律失常、計劃外的心血管住院或心血管死亡等綜合癥狀，17% 的患者在 8 年內(nèi)經(jīng)歷過死亡、移植或心室輔助裝置 (VAD) 植入。基因解碼發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)現(xiàn)遺傳因素的患者相比，攜帶致病/可能致病 (P/LP) 變異的患者的預(yù)后更差。值得注意的是，與 20 世紀 70 年代確診的患者相比，21 世紀 10 年代確診的患者預(yù)后有所改善，這可能部分歸因于指南指導(dǎo)的藥物治療 (GDMT)、植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器 (ICD) 等設(shè)備治療以及更早的患者識別的利用率增加。

特發(fā)性擴張型心肌病 (DCM) 的家族聚集性

早期基因解碼表明 10%-20% 的 特發(fā)性擴張型心肌病 (IDC)患者有家族史。但患者報告的家族史對于遺傳病來說并不敏感。在 109 名 特發(fā)性擴張型心肌病 (IDC)先證者中，僅 11% 有家族史，而通過超聲心動圖臨床篩查發(fā)現(xiàn) 32% 的先證者家屬患有擴張型心肌病 (DCM) ，差異接近 3 倍。此外，44% 的先證者被發(fā)現(xiàn)患有致病的擴張型心肌病 (DCM)變異型，但其中僅 36% 有家族史。在另一組接受室性心動過速消融的基因型陽性擴張型心肌病 (DCM)患者中，僅 27% 有擴張型心肌病 (DCM)家族史，35% 有猝死家族史。事實上，在大多數(shù)大型特發(fā)性擴張型心肌病 (IDC)遺傳基因解碼中，即使對于具有推定的因果擴張型心肌病 (DCM)基因突變的患者（即具有明確遺傳原因的患者），報告的家族史的患病率通常也低于 50%。

有許多原因可以解釋臨床實踐中對家族性疾病的有限識別（表 1）。一個明顯的原因是家庭成員中未被發(fā)現(xiàn)的疾病，這是擴張型心肌病 (DCM)的一個主要問題，因為未被懷疑但受影響的家庭成員有時會以猝死作為疾病的初始表現(xiàn)。對??家庭成員的認識不足部分是由于幾乎所有導(dǎo)致擴張型心肌病 (DCM)的基因突變都具有 (1) 不完全滲透性，這意味著一定比例的具有假定因果擴張型心肌病 (DCM)突變的個體永遠不會出現(xiàn)該表型；和 (2) 可變的表現(xiàn)度，這意味著具有相同完全相同突變的個體將表現(xiàn)出疾病表型的不同方面，并且疾病嚴重程度可能有很大差異。此外，突變可能是先證者的新生突變，這意味著在兄弟姐妹或老一代中沒有病史。這被稱為散發(fā)性擴張型心肌病 (DCM) ，是遺傳性擴張型心肌病 (DCM)的另一種形式?？傮w而言，雖然家族史增加了在基因檢測中發(fā)現(xiàn)致病變異的可能性，但沒有家族史并不排除遺傳病的可能性。此外，由于部分基因檢測機構(gòu)對基因檢測的理解尚不完整，因此在沒有致病突變的情況下也可能存在家族史。

表 1.識別家族性疾病的挑戰(zhàn)和解決方案。

大多數(shù)遺傳性擴張型心肌病 (DCM)發(fā)生在成年人中，發(fā)病年齡差異很大，即使在家族中也是如此。因此，基因型陽性個體即使沒有表型，也不能免除其未來的風險，這強調(diào)了按照指南進行終身篩查的必要性。這也許并不奇怪，當使用心臟影像學篩查家庭成員時，由于可以識別出亞臨床疾病，家族性擴張型心肌病 (DCM)的患病率更高。最近的擴張型心肌病 (DCM)精準醫(yī)學基因解碼估計 30% 的 特發(fā)性擴張型心肌病 (IDC)是家族性的。但是，當使用擴大的定義，包括左心室 (LV) 腔擴張或 LVEF 降低（這表明進展為擴張型心肌病 (DCM)的風險增加 10 倍）時，家族性擴張型心肌病 (DCM)的患病率超過 50%。在對看似無癥狀的親屬進行初步評估時，多達 20% 的人會被發(fā)現(xiàn)患有明顯的擴張型心肌病 (DCM) ，并且患病率隨年齡而增加。重要的是，這些個體需要按照指南接受適當?shù)闹委煛＿@些事實強調(diào)了指南對 特發(fā)性擴張型心肌病 (IDC)的臨床和基因篩查的建議。

擴張型心肌病 (DCM)中的基因突變

自 20 世紀 90 年代末以來，基因測序取得了巨大進步，使佳學基因檢測對基因變異對心肌病的影響有了更細致的認識。擴張型心肌病 (DCM) 可能由與許多不同細胞過程有關(guān)的多種變異引起。這包括參與力量產(chǎn)生、信號傳導(dǎo)、蛋白質(zhì)運輸、電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細胞結(jié)構(gòu)、能量調(diào)節(jié)和基因表達的基因（圖 1 A-E 和表 2 ）。目前，超過 250個基因的突變與擴張型心肌病 (DCM)有關(guān)。然而，絕大多數(shù)基因的仍然缺乏強有力的遺傳證據(jù)，使得部分沒有基因解碼知識的醫(yī)務(wù)人員懷疑基因檢測結(jié)果的正確性。為了定義變異的致病性，美國醫(yī)學基因檢測和基因組學學會 (ACMG) 和分子病理學協(xié)會 (AMP) 根據(jù)不同的標準發(fā)布了指南。評分用于根據(jù)以下限定詞對變異進行分類：致?。≒）、可能致病（LP）、意義不確定的變異（VUS）、可能良性（LB）或良性（B）。

表 2.擴張型心肌病的致病基因列表

4.1.擴張型心肌病 (DCM)中的肌節(jié)突變

與肥厚性心肌病（HCM)類似，肌節(jié)基因突變也是擴張型心肌病 (DCM)的病因。在這兩種疾病中，已在心臟肌動蛋白 ( ACTC1 )、β-肌球蛋白重鏈 ( MYH7 )、肌鈣蛋白 ( TNNT2、TNNI3 ) 和 α-原肌球蛋白 ( TPM1 ) 中發(fā)現(xiàn)了明確的致病變異，在心臟肌鈣蛋白-c ( TNNC1 ) 和肌球蛋白結(jié)合蛋白 C ( MYBPC3 ) 中也發(fā)現(xiàn)了推定的擴張型心肌病 (DCM)突變。30%–40% 的肥厚性心肌?。℉CM)是由肌節(jié)基因突變引起的，在臨床基因檢測中，肌節(jié)基因突變幾乎占所有 P/LP 變異。相比之下，肌節(jié)基因突變在 <10% 的 特發(fā)性擴張型心肌病 (IDC)病例中存在。

值得注意的是，詳細的遺傳和分子分析表明，特定基因中與擴張型心肌病 (DCM)和肥厚性心肌病（HCM)有關(guān)的變異具有相反的病理生理效應(yīng)。在一項對 1733 名無關(guān)的肥厚性心肌?。℉CM)患者和 5521 名擴張型心肌病 (DCM)患者的全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼 (GWAS) 中，6 個基因座與肥厚性心肌?。℉CM)相關(guān)，3 個基因座與擴張型心肌病 (DCM)相關(guān)。在英國生物銀行中，還對 19,260 名接受 CMR 的患者進行了 GWAS，以了解 LV 表型特征（例如 LVEF、LV 壁厚、LV 應(yīng)變）。這表明 LV 表型特征之間存在很強的關(guān)聯(lián)，而在肥厚性心肌?。℉CM)和擴張型心肌病 (DCM)中具有相反的遺傳效應(yīng)。例如，在肥厚性心肌病（HCM)和 LV 壁厚之間發(fā)現(xiàn)了正遺傳相關(guān)性，而在擴張型心肌病 (DCM)和 LV 舒張末期容積之間發(fā)現(xiàn)了正遺傳相關(guān)性，這兩者都是疾病的標志。令人驚訝的是，評估的所有四個 LV 收縮力指標均與肥厚性心肌?。℉CM)呈正相關(guān)，而與擴張型心肌病 (DCM)呈負相關(guān)。為了確定與肥厚性心肌病（HCM)和擴張型心肌病 (DCM)相關(guān)的其他基因位點，基因解碼進行了 GWAS 的多性狀分析 (MTAG)。MTAG 通過識別與兩種相關(guān)表型（例如肥厚性心肌?。℉CM)和 LVEF）相關(guān)的基因位點來提高 GWAS 的效力。這為肥厚性心肌?。℉CM)和擴張型心肌病 (DCM)分別確定了 10 個額外的基因位點。值得注意的是，這些基因位點中有 72.4% 與肥厚性心肌病（HCM)和擴張型心肌病 (DCM)均顯著相關(guān)，其中除一個基因位點外，其余均與相反方向的影響相關(guān)（即，如果與肥厚性心肌病（HCM)呈正相關(guān)，則風險等位基因與擴張型心肌病 (DCM)呈負相關(guān)，反之亦然。

這轉(zhuǎn)化為肌節(jié)基因突變的體內(nèi)模型。TNNC1基因的不同突變會改變心臟肌鈣蛋白 c 的鈣結(jié)合親和力，進而改變肌絲張力。增加鈣結(jié)合的變異會延長張力，產(chǎn)生收縮性亢進，而鈣結(jié)合較低的變異會降低肌絲張力，從而降低收縮性。這種差異導(dǎo)致節(jié)點細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 (ERK1/2) 通路的差異激活。高肌絲張力增強 ERK1/2 通路信號傳導(dǎo)，而降低張力會阻斷這種激活。結(jié)果分別是向心性 (HCM) 或離心性 (DCM) 心臟肥大。因此，同一基因的不同心肌病突變可以以非常不同的方式改變肌絲張力，導(dǎo)致心肌重塑和隨后表型的明顯差異?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)證明肥厚性心肌?。℉CM)和擴張型心肌病 (DCM)中共享的遺傳途徑會導(dǎo)致相反的病理生理效應(yīng)，并展示了基因檢測如何為理解機制提供關(guān)鍵窗口。

擴張型心肌病 (DCM)中的細胞核和細胞骨架結(jié)構(gòu)突變

幾種結(jié)構(gòu)基因的突變也會導(dǎo)致擴張型心肌病 (DCM) ，佳學基因進一步明確其確切的機制。這些結(jié)構(gòu)基因編碼細胞骨架和細胞核結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。這些結(jié)構(gòu)基因中最常見的是LMNA，它編碼核纖層蛋白 A/C，而核纖層蛋白是核纖層的重要組成部分，約占所有擴張型心肌病 (DCM)病例的 6%。在人類中，攜帶LMNA變異的患者具有很高的疾病外顯率 (>90%) 和非常高的電生理異常負擔，包括房室 (AV) 傳導(dǎo)阻滯、心房顫動和惡性室性心律失常 (VA)。三分之一的伴有 AV 傳導(dǎo)阻滯的擴張型心肌病 (DCM)病例是由于LMNA突變造成的，近三分之二的個體在診斷為LMNA心肌病后 7 年內(nèi)會出現(xiàn)一定程度的 AV 傳導(dǎo)阻滯。預(yù)測惡性 VA 的危險因素包括 (1) 男性； (2) 非錯義突變；(3) 有非持續(xù)性 VA 病史；(4) LVEF < 45%。如果存在兩個或兩個以上的這些危險因素，則放置除顫器是合理的。這些電生理并發(fā)癥是進行性的，在LMNA心肌病中非常常見。因此，當因起搏或心律失常指征而需要植入心臟植入式電子裝置 (CIED) 時，放置雙腔除顫器是合理的。因此，LMNA心肌病是心肌病中為數(shù)不多的針對基因型的循證指南建議之一。

最近發(fā)現(xiàn)的一個擴張型心肌病 (DCM)基因，細絲蛋白 C ( FLNC ) ，可與肌動蛋白結(jié)合，對于將細胞骨架錨定到肌節(jié)和閏盤上至關(guān)重要。它是肌節(jié)細絲組裝所必需的。 FLNC突變會導(dǎo)致 Z 盤蛋白積累，激活異常的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并改變心肌細胞鈣處理，最終導(dǎo)致收縮力下降。FLNC突變約占擴張型心肌病 (DCM)病例的 3%。FLNC變異也與 ACM和肥厚性心肌?。℉CM)有關(guān)。有趣的是，變異的類型似乎會影響表型：截短變異幾乎只導(dǎo)致擴張型心肌病 (DCM) ，而錯義變異在肥厚性心肌?。℉CM)患者中占主導(dǎo)地位。

與擴張型心肌病 (DCM)有關(guān)的結(jié)構(gòu)基因通常與綜合征性疾病有關(guān)，最常見的是肌營養(yǎng)不良癥，這是由于它們在心臟和骨骼肌組織中均有表達。典型的綜合征性心肌病是杜氏肌營養(yǎng)不良癥，由肌營養(yǎng)不良蛋白 ( DMD ) 基因突變引起。杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者通常在 20 歲出頭時出現(xiàn)擴張型心肌病 (DCM) 。DMD 基因突變還會導(dǎo)致貝克爾肌營養(yǎng)不良癥和 X 連鎖擴張型心肌病 (DCM) ，后者是一種罕見的僅影響心臟的疾病 。FLNC 的變異長期以來一直與肌原纖維肌病有關(guān)，而心肌病只是最近才被發(fā)現(xiàn)。LMNA心肌病與 Emery-Dreifuss 肌營養(yǎng)不良癥 (EDMD) 2 型、肢帶型肌營養(yǎng)不良癥和先天性肌營養(yǎng)不良癥有關(guān)。同樣，由EMD基因編碼的內(nèi)核膜蛋白 emerin 是 EDMD 1 型的病因，而 EDMD 1 型在大多數(shù)情況下與心肌病有關(guān)。由DES基因編碼的細胞骨架蛋白 desmin 的突變會導(dǎo)致擴張型心肌病 (DCM) ，而擴張型心肌病 (DCM)經(jīng)常與骨骼肌病共存。最近在巨型蛋白肌聯(lián)蛋白中發(fā)現(xiàn)了骨骼肌受累，但這些發(fā)現(xiàn)的臨床影響幫助佳學基因進一步提升了檢測和分析準確性。文獻中普遍存在其他推定的擴張型心肌病 (DCM)基因中存在骨骼肌病以及在其他神經(jīng)肌肉疾病中發(fā)現(xiàn)的擴張型心肌病 (DCM) 。重要的是，當擴張型心肌病 (DCM)伴有神經(jīng)肌肉疾病時，臨床基因檢測中有 60% 以上的病例可發(fā)現(xiàn) P/LP 變異。

線粒體基因也會導(dǎo)致先天性的綜合征性擴張型心肌病。例如，Barth 綜合征是由TAZ基因罕見的 X 連鎖突變引起的，該基因編碼 tafazzin，而 tafazzin 會改變線粒體膜脂質(zhì)。這種疾病在兒童時期可能會致命，其特征還包括身材矮小和中性粒細胞減少癥。此外，伴有共濟失調(diào)綜合征的擴張型心肌病是DNAJC19基因的常染色體隱性遺傳病，該基因編碼 DnaJ 熱休克蛋白家族 (Hsp40) 成員 C19，這是一種內(nèi)線粒體膜蛋白。這些患者主要發(fā)生在加拿大阿爾伯塔省的胡特爾人群體中，其特征是擴張型心肌病和發(fā)育遲緩，兒童早期死亡 [ 149 ]。

蛋白質(zhì)運輸

Bcl2 相關(guān)的自噬基因 3 ( BAG3 ) 編碼一種多功能蛋白質(zhì)，它是肌節(jié)的結(jié)構(gòu)成分，也通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊、細胞凋亡、自噬和線粒體功能來維持正常細胞功能。它是一種非常古老的蛋白質(zhì)，遍布整個動物界，在??植物中有相近的同源物，表明它在多細胞生命發(fā)育的早期就出現(xiàn)了。在多個擴張型心肌病 (DCM)隊列中已發(fā)現(xiàn)了突變，具有高滲透性。致病突變似乎會降低細胞 BAG3 水平。有趣的是，BAG3 水平在晚期 HF 中也會下降，這表明BAG3表達降低是遺傳性和非遺傳性擴張型心肌病 (DCM)形式的共同途徑，這使得 BAG3 成為一個特別有趣的治療靶點。

肌聯(lián)蛋白

盡管在基因檢測時代的前二十年中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多致病基因，但擴張型心肌病 (DCM)的臨床基因檢測的產(chǎn)量仍然低得令人沮喪（約 10%）。隨著新千年的第一個十年大規(guī)模并行（所謂的“下一代”）測序 (NGS) 技術(shù)的出現(xiàn)，這種情況很快就會改變，肌聯(lián)蛋白 ( TTN ) 被鑒定為最常見的擴張型心肌病 (DCM)致病基因。到目前為止，肌聯(lián)蛋白是人類基因組編碼的最大蛋白質(zhì)。單個肌聯(lián)蛋白跨越肌節(jié)長度的一半，將 Z 盤與 M 線連接起來。它對于肌節(jié)的正確組裝至關(guān)重要，并提供肌節(jié)的大部分被動拉伸強度。在 NGS 技術(shù)出現(xiàn)之前，它的尺寸非常大，導(dǎo)致對大量患者進行完全測序的成本過高。基因解碼人員利用 NGS 對大量多中心擴張型心肌病 (DCM)患者進行基因解碼，發(fā)現(xiàn)超過 21% 的患者存在TTN突變，使對其他已確定的擴張型心肌病 (DCM)基因進行臨床基因檢測的產(chǎn)量增加了一倍。

在這項具有里程碑意義的基因解碼中，TTN在擴張型心肌病 (DCM)家族中共遺傳，合并 lod 得分為 11.1，明確證實了TTN在擴張型心肌病 (DCM)中的致病性。然而，在 3% 的表型良好且無心臟結(jié)構(gòu)異常的對照中也發(fā)現(xiàn)了推定的因果TTN變異，患病率大約是擴張型心肌病 (DCM)估計人群患病率的 20 倍。這給通過臨床基因檢測確定新變異的致病性帶來了棘手的問題。精確的分子基因檢測分析表明，這些致病變異中的大多數(shù)位于未在最終蛋白質(zhì)中表達的外顯子上（例如，外顯子從轉(zhuǎn)錄本中剪接出來，產(chǎn)生正常的 TTN 蛋白）。其余約 1% 的表面上正常的個體在組成性表達的外顯子中含有潛在致病的TTN變異，CMR 在大多數(shù)個體中表現(xiàn)出輕度偏心性重塑和輕度收縮力降低（即亞臨床疾?。?，表明擴張型心肌病 (DCM) 中TTN的外顯子滲透性高但表達性差異很大。因此，臨床基因檢測不僅評估變異，還評估該變異是否位于最終 mRNA 轉(zhuǎn)錄本一部分的外顯子上。

重要的是，被確定為TTN的致病變異是截短變異（TTNtv），其通過去除大量對擴張性、拉伸感知信號傳導(dǎo)和附著于 M 線有不同貢獻的蛋白質(zhì)，從而徹底改變了肌聯(lián)蛋白的結(jié)構(gòu)。通過對一系列隊列進行分析，發(fā)現(xiàn)在 11%–15% 的成人散發(fā)性擴張型心肌病 (DCM)病例和 23%–27% 的家族性擴張型心肌病 (DCM)病例中發(fā)現(xiàn)了TTNtv。假設(shè)高達 40% 的擴張型心肌病 (DCM)具有單基因基礎(chǔ)，那么目前可采取行動的TTNtv在成人擴張型心肌病 (DCM)中的患病率約為 17%–18%。

TTN中的非截短變異也會導(dǎo)致疾病。最近的一項分析發(fā)現(xiàn)，在另外 1-2% 的擴張型心肌病 (DCM)病例中，非規(guī)范剪接位點變異是病理性的，這使得在未經(jīng)選擇的擴張型心肌病 (DCM)隊列中， TTN的產(chǎn)量接近 20%。多項詳細的家族基因解碼表明，TTN中的錯義變異（導(dǎo)致單個氨基酸變化，而蛋白質(zhì)保持完整）也會導(dǎo)致擴張型心肌病 (DCM)。攜帶假定有害的TTN錯義變異的人類誘導(dǎo)多能干細胞表現(xiàn)出與表達TTNtv的細胞類似的收縮功能障礙，進一步支持TTN錯義變異的因果關(guān)系。使用計算機測試預(yù)測致病性表明，TTN 錯義變異可能是另外 5% 至 20% 以上的擴張型心肌病 (DCM)病例的病因。然而，由于TTN編碼區(qū)非常龐大，錯義變異極為常見，平均每人 23 個。當僅限于次要等位基因頻率至少 <0.01 的罕見變異時，所有個體（即，不僅僅是擴張型心肌病 (DCM)患者）都攜帶約 1-2 個罕見的TTN錯義變異。重要的是，除一項基因解碼外，所有基因解碼均表明，與一般人群相比，擴張型心肌病 (DCM) 患者的TTN錯義突變并不富集。因此，由于缺乏對足夠規(guī)模的家族進行詳細的連鎖基因解碼，大多數(shù)TTN錯義變異目前在臨床基因檢測中仍然無法解釋（報告為 VUS）；這是一個非常活躍的基因解碼領(lǐng)域。

基因表達

核糖核酸結(jié)合蛋白 20 ( RBM20 ) 基因突變支持了TTN所起的關(guān)鍵作用，該基因編碼一種核蛋白，可在 mRNA 轉(zhuǎn)錄本翻譯成蛋白質(zhì)之前對其進行剪接。有趣的是，大多數(shù)RBM20變異體的分子機制似乎是無法將原本有功能的 RBM20 蛋白轉(zhuǎn)運到細胞核中。在許多其他基因中，RBM20是TTN mRNA正確剪接所必需的。在致病變異體中，肌聯(lián)蛋白的產(chǎn)生從 N2B 亞型轉(zhuǎn)變?yōu)楦?、更柔順?N2BA 亞型，從而產(chǎn)生更長的肌節(jié)和改變的 Frank Sterling 力學。 RBM20 還控制對心肌細胞收縮很重要的其他基因的剪接，包括參與 Ca 2+調(diào)節(jié)的基因（CAMK2D和CACNA1C），這可能解釋了這些患者的 VA 負擔特別重。

T-box 蛋白 20 ( TBX20 ) 基因編碼一種關(guān)鍵的發(fā)育心臟轉(zhuǎn)錄因子，長期以來一直與先天性心臟缺陷有關(guān)。雖然曾報道過成人擴張型心肌病 (DCM)中的孤立病例，但最近對近 7500 名無關(guān)擴張型心肌病 (DCM)病患的分析發(fā)現(xiàn)TBX20截短變異體顯著富集，占所有擴張型心肌病 (DCM)病例的 0.3% 。隨后的共遺傳分析證實了連鎖，lod 評分為 4.5。這些個體左心室致密化不全 (LVNC) 患病率很高，34% 還伴有先天性心臟缺陷。這是同類基因解碼中規(guī)模最大的一項，表明其他先天性缺陷也可能占擴張型心肌病 (DCM)病例的一小部分。

5. 重疊性心肌病綜合征

心律失常性心肌病

致心律失常性右室心肌病 (ARVC) 已發(fā)現(xiàn)數(shù)十年，其特征是右心室脂肪浸潤和纖維化，伴有 HF 和特別高的惡性 VA 負擔。早期基因基因解碼將 ARVC 定義為心臟橋粒疾病，發(fā)現(xiàn)了橋?；虬咧榈鞍?( JUP )、橋粒斑蛋白 ( DSP )、橋粒蛋白 ( PKP2 )、橋粒芯蛋白 2 ( DSG2 ) 和橋粒芯膠蛋白 2 ( DSC2 ) 以及非橋?？缒さ鞍?43 ( TMEM43 ) 基因突變。在 ~60% 的 ARVC 病例中可能發(fā)現(xiàn)其中某種基因突變。

隨著更大規(guī)?；蚪獯a和成像技術(shù)的進步，特別是通過 CMR，人們清楚地認識到 ARVC 并不局限于右心室。66%–84% 的經(jīng)典 ARVC 病例涉及 LV。高達 25% 的患者有明顯的 LV 收縮功能障礙，致病基因?qū)@種表型性狀有很大影響（例如，JUP 和 TMEM43 突變的患者 LV 收縮功能障礙率為 0% ，但DSP患者則>50%）。相反，經(jīng)典 ARVC 也在幾個明確的擴張型心肌病 (DCM)基因中被證實，即受磷蛋白（占假定致病突變患者的 ~5%）、LMNA（~4%） 和FLNC（1–3%）。

近期，隨著成像技術(shù)的進步和對特定基因突變較大群體的表型分析，人們發(fā)現(xiàn)了類似 ARVC 的特征，但主要累及 LV，即所謂的 ALVC。由于這種表型異質(zhì)性，現(xiàn)在指南中使用的共識術(shù)語是“致心律失常性心肌病”(ACM)，它涵蓋 ARVC 和 ALVC，除了經(jīng)典的 ARVC 基因外，還包括許多已知的擴張型心肌病 (DCM)基因，這些基因以心律失常負擔高為特征（圖 2）。這些基因包括LMNA 、 DES 、 FLNC 、 RBM20 、 BAG3和TTN 。此外，肌漿網(wǎng)鈣循環(huán)的分子調(diào)節(jié)劑磷蛋白 ( PLN ) 的多種突變可導(dǎo)致心律失常負擔高的擴張型心肌病 (DCM)。肌漿網(wǎng)和胞質(zhì)溶膠之間的鈣通量改變會改變肌絲張力，導(dǎo)致收縮力下降和電不穩(wěn)定。電壓門控鈉通道α亞基（SCN5A）的突變也可導(dǎo)致伴有VA的DCM。SCN5A是一種特別混亂的基因，其突變可導(dǎo)致ACM、長QT綜合征（3型）、Brugada綜合征、傳導(dǎo)延遲、異位浦肯野病灶、心房顫動和竇房結(jié)功能障礙，這是通過獲得或喪失功能突變的不同影響來改變鈉電流和膜電位的。

橋?；駾SP與一種特別獨特的ACM有關(guān)。DSP 中的擴張型心肌病 (DCM)致病突變最初被描述為 Carvajal 綜合征的一部分，這是一種極為罕見的常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為擴張型心肌病 (DCM) 、掌跖角化病和卷發(fā)。隨著橋粒作為 ARVC 遺傳基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)同時期，很快發(fā)現(xiàn)了DSP中的罕見常染色體顯性 ARVC 致病突變。然而，后續(xù)基因解碼表明DSP中的顯性突變也可能導(dǎo)致 ALVC。在一項對 107 名DSP心肌病患者的大型自然史基因解碼中，原發(fā)性 LV 功能障礙的發(fā)病率幾乎是 RV 為主的疾病的四倍，并且與特別差的預(yù)后相關(guān)。還發(fā)現(xiàn)其滲透率比其他橋粒基因突變的通常滲透率高得多（到 40 歲時接近 60%）。有趣的是，該病伴有間歇性心肌損傷，肌鈣蛋白升高，類似急性心肌炎，這是迄今為止在其他心肌病基因中尚未明確觀察到的獨特特征。這一發(fā)現(xiàn)表明，至少有一部分DSP心肌病可能對免疫抑制有反應(yīng)，標志著一個活躍的基因解碼領(lǐng)域，目前僅由病例報告支持。

左心室致密化不全性心肌病

左心室小梁的形成是早期胚胎發(fā)育的正常部分，心肌致密化發(fā)生在胎兒后期。左心室不形成性心室炎 (LVNC) 指的是心室小梁形成超過正常參數(shù)的狀態(tài)。心臟功能異常時不一定會出現(xiàn)這種情況。健康人中，左心室不形成性心室炎很常見，從事劇烈體育活動的人群中發(fā)病率明顯更高。事實上，1.5%–8% 的運動員和約 8% 的健康孕婦始終存在左心室小梁致密化不全的情況。值得注意的是，左心室小梁形成過多并不是一個靜態(tài)的表型特征，在各種生理狀態(tài)下都會出現(xiàn)和消退。這種短暫性的原因仍不清楚。

診斷標準的逐步變化使佳學基因檢測對 LVNC 的理解產(chǎn)生混淆。此外，LVNC 的患病率因所用的成像方式不同而有很大差異：超聲檢查中約有 1.3% 的病例符合 LVNC 的標準，而使用 CMR 時，這一比例上升至 14.8%（相差 11 倍以上）。在患有心肌病的患者中，LVNC 可以是一種共存的表型，最常見于擴張型心肌病 (DCM) ，也有 HCM。然而，共存的過度小梁形成不會影響預(yù)后。

支持左心室不發(fā)育不全具有遺傳基礎(chǔ)的最佳證據(jù)來自 mindbomb 同源物 1 ( MIB1 ) 基因的罕見突變，該基因是 NOTCH 信號通路的關(guān)鍵組成部分，在正常心臟胚胎發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用 [ 203 ]。在兩個左心室不發(fā)育不全家族中發(fā)現(xiàn)了兩種不同的功能喪失突變。然而，隨后在小鼠中對這些雜合突變進行建模未能重現(xiàn)表型。這促使進行了全外顯子組測序，結(jié)果顯示所有受影響個體的MIB1變體與多個修飾突變共同遺傳。這些修飾因子是體內(nèi)左心室不發(fā)育不全所必需的，描繪出一幅復(fù)雜的遺傳圖景。

其他推定的 LVNC 變異體通常在家譜內(nèi)和家譜間表現(xiàn)出混合表型。這種變異體特異性表型異質(zhì)性最常與擴張型心肌病 (DCM)相符，但偶爾也與 HCM，尤其是頂端肥厚性心肌?。℉CM)相符。在大型隊列中，推定的致病突變譜與擴張型心肌病 (DCM)的譜系大致相似，TTN中的變異體最為常見，并且已鑒定出多個不同的基因本體，盡管也發(fā)現(xiàn)了肥厚性心肌?。℉CM)基因。值得注意的是，在 840 名 LVNC 患者隊列中，與對照組或肥厚性心肌病（HCM)和擴張型心肌病 (DCM)患者相比，LVNC 患者的一小部分突變（特別是MYH7截短變異）高度富集，這表明已知心肌病基因中的一小部分突變會導(dǎo)致 LVNC 表型，或作為修飾因素產(chǎn)生 LVNC 表型。

這些數(shù)據(jù)表明，LVNC 的存在不一定是一種病理生理狀態(tài)，即使存在，在絕大多數(shù)情況下，也與擴張型心肌病 (DCM)有很大重疊，與肥厚性心肌?。℉CM)重疊的程度較小。值得注意的是，LVEF 是 LVNC 不良事件的主要驅(qū)動因素，也是考慮治療時需要評估的關(guān)鍵指標。由于這種表型多效性，最近的指南已將 LVNC 作為一種獨特的心肌病而放棄，而是表明 LVNC 是擴張型心肌病 (DCM)和/或肥厚性心肌?。℉CM)的表型變體，建議根據(jù)針對這些疾病的具體指南對患者進行管理。一小部分 LVNC 是否具有獨特的潛在遺傳結(jié)構(gòu)還有待確定。

限制性心肌病

連鎖分析將TNNI3突變定義為一個大家族中限制性心肌病 (RCM) 的病因。然而，多名家族成員符合肥厚性心肌病（HCM)的臨床標準，組織學分析顯示肌細胞肥大、纖維化和肌原纖維紊亂，符合肥厚性心肌?。℉CM)的表現(xiàn)，其他 RCM 患者也有觀察到這一表現(xiàn)。同樣，在 RCM 中也發(fā)現(xiàn)了肌鈀蛋白 ( MYPN ) 基因突變。然而，組織學分析顯示肌原纖維紊亂的證據(jù)，其他MYPN突變與肥厚性心肌?。℉CM) 和擴張型心肌病 (DCM)有關(guān)。ACTC1、TNNT2和MYL2的其他突變與 RCM 相關(guān)，但在受影響的一級親屬中存在表型異質(zhì)性，包括肥厚性心肌?。℉CM)和擴張型心肌病 (DCM) 。

限制性生理是肥厚性心肌病（HCM)的一種極端表型變異，在 1.5%–6% 的病例中被發(fā)現(xiàn)，預(yù)后特別差。盡管無論在哪個亞組中，限制性生理都很罕見，但在肥厚性心肌病（HCM)中，細絲基因突變似乎更常見。與擴張型心肌病 (DCM)中的 LVNC 非常相似，這些數(shù)據(jù)表明，RCM 是在另一種心肌病 (HCM) 而不是一種獨特的遺傳實體的背景下對限制性生理的遺傳偏好。

擴張型心肌病 (DCM) 繼發(fā)性形式的基因檢測

約 25–30% 的非缺血性擴張型心肌病 (DCM)與可識別的繼發(fā)性病因有關(guān)。最近的證據(jù)表明，這些繼發(fā)性擴張型心肌病 (DCM)形式中的幾種至少有部分遺傳基礎(chǔ)。在所有人群中發(fā)現(xiàn)的最常見突變是TTNtvs。重要的是，這表明這些損傷是非遺傳修飾因素，可能會改變TTNtvs的滲透性和/或表現(xiàn)力，并表明TTNtvs可能是其他繼發(fā)性非缺血性擴張型心肌病 (DCM)形式的遺傳易感性。

圍產(chǎn)期心肌病

圍產(chǎn)期心肌病 (PPCM) 被定義為產(chǎn)前約 1 個月至產(chǎn)后約 5 個月之間新發(fā)的擴張型心肌病 (DCM) ，長期以來人們一直認為某些病例具有家族聚集性。最近來自大型多中心隊列的證據(jù)已在 15% 的未經(jīng)選擇的 PPCM 病例中發(fā)現(xiàn)了確定性擴張型心肌病 (DCM)基因的截短變異。TTNtvs占大多數(shù)，約占所有 PPCM 病例的 10%，這一比例與散發(fā)性擴張型心肌病 (DCM)中觀察到的比例相似。在 PPCM 中顯著富集的其他基因包括FLNC 、 DSP和BAG3。這組基因與擴張型心肌病 (DCM)相似，并表明其他遺傳因素可能發(fā)揮作用（例如，其他擴張型心肌病 (DCM)基因、錯義變異、遺傳修飾因子）。然而，由于 PPCM 是一種罕見疾病，檢測更罕見變異的能力也將有限。

心臟毒素

在化療引起的心肌病和酒精引起的心肌病患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。在一組因癌癥治療（> 90% 蒽環(huán)類藥物）而患有擴張型心肌病 (DCM)的成人患者中，13.4% 的患者在已知的擴張型心肌病 (DCM)基因中攜帶潛在致病變異。這幾乎是 Cancer Genome Atlas 中未經(jīng)選擇的癌癥患者中發(fā)現(xiàn)的比例的三倍。同樣，TTNtvs是最常見的，占成人中已發(fā)現(xiàn)的所有變異的 60%，在 8.1% 的所有化療誘發(fā)擴張型心肌病 (DCM)的成人患者中發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，在兒童癌癥中，TTNtvs不太常見，占所有病例的 5%。這與兒童擴張型心肌病 (DCM)數(shù)據(jù)一致，其中TTNtvs在 P/LP 變異中所占的百分比始終明顯較低，尤其是在年幼兒童中（13 歲以下兒童中為 6%）。

酒精性心肌病的傳統(tǒng)定義是，在沒有其他病因的情況下，個體患有擴張型心肌病 (DCM) ，并且每天飲酒 ≥80 g（大約相當于以下各六杯：12 盎司含 5% 酒精的啤酒、5 盎司含 12% 酒精的葡萄酒和 1.5 盎司酒精度為 80 的烈酒），持續(xù) 5 年以上，這個指標很難明確量化。然而，使用這個嚴格的定義，有 141 名患者符合標準。在這些個體中，13.5% 攜帶已知的擴張型心肌病 (DCM)基因的假定致病變異，其中TTNtv再次占多數(shù)，占所有酒精性心肌病個體的 10%。值得注意的是，超過 40% 的這些人有擴張型心肌病 (DCM)家族史。

在確定遺傳因素對酒精性心肌病的作用后，這些作者試圖評估適量飲酒對擴張型心肌病 (DCM)的作用。通過一個大型且未經(jīng)選擇的擴張型心肌病 (DCM)轉(zhuǎn)診隊列，發(fā)現(xiàn) 15.5% 的人“過量飲酒”（作者將其定義為 > 24 克/天，與多個國家的社會和政府健康指南的上限相似）。在多變量分析中，TTNtv的存在和單獨的過量飲酒均與 LVEF 無關(guān)。但是，在同時患有TTNtv和過量飲酒的個體中，LVEF 顯著（~10%；p < 0.01）低于隊列平均值。這種巧妙的分析發(fā)現(xiàn)，即使是適量飲酒也是擴張型心肌病 (DCM)的表型修飾因素。

急性心肌炎

幾十年來，急性心肌炎一直困擾著醫(yī)生，因為即使在經(jīng)活檢證實的組織病理學亞組的情況下，其病因通常仍難以捉摸。雖然長期以來病毒一直與此有關(guān)，但證明因果關(guān)系卻極其困難。最近的證據(jù)表明，至少在一部分病例中存在強烈的遺傳傾向。如上所述，在DSP心肌病 (ACM的一種) 患者中，有一個明顯的炎癥亞組。在幾組經(jīng)活檢證實的心肌炎患者中，8-33% 發(fā)現(xiàn)了推定的因果擴張型心肌病 (DCM)和 ACM 突變，其中TTNtv通常是最常見的基因。值得注意的是，在所有隊列中都發(fā)現(xiàn)了DSP突變。

急性心肌炎的表型譜非常廣泛，從 LVEF 正常的輕度病例到 LVEF 嚴重降低和心源性休克的暴發(fā)性病例。在 LVEF 降低和休克的心肌炎中更有可能發(fā)現(xiàn)擴張型心肌病 (DCM)相關(guān)基因。相比之下，在病情不太嚴重的病例和 LVEF 正常的病例中，發(fā)現(xiàn)的潛在致病變異較少，而且大多數(shù)是導(dǎo)致 ACM 的基因，尤其是DSP。在近六年的隨訪中，患有急性心肌炎和致病突變的患者 LVEF 恢復(fù)的可能性降低了 3.1 倍。因此，通過基因檢測識別這些個體提供了重要的預(yù)后信息，并可能識別出需要長期密切監(jiān)測以維持標準 HF GDMT 的群體，盡管支持這種方法的數(shù)據(jù)仍然有限。

擴張型心肌病的發(fā)病歷程

隨著基因檢測時代的到來，人們寄予厚望，希望通過基因分型實現(xiàn)針對 HF 的基因特異性治療（即藥物基因組學）。然而，隨著佳學基因檢測對心肌病基因檢測知識的增長，佳學基因檢測了解到，不完全外顯率和多變的疾病表現(xiàn)是幾乎所有形式的遺傳性擴張型心肌病的常態(tài)。在家族中，攜帶相同突變的人可能會有截然不同的臨床軌跡。值得注意的是，這種差異甚至存在于同卵雙胞胎中。再加上對大量患者進行測序的高成本，限制了定義基因特異性表型的能力，而這種表型反過來可能導(dǎo)致針對潛在病因的個性化治療。

NGS 的出現(xiàn)使得能夠?qū)Υ罅繑U張型心肌病 (DCM)患者進行測序，且成本比基因組學時代的前二十年低得多。最近，這引發(fā)了幾項關(guān)于遺傳性擴張型心肌病 (DCM)的自然史基因解碼。通常，遺傳性擴張型心肌病 (DCM)患者年齡較小，總體事件發(fā)生率較高，而且重要的是，他們進展為終末期 HF 的風險較高，需要包括移植或機械循環(huán)支持 (MCS) 在內(nèi)的高級 HF 療法。如果存在遺傳病因，患者發(fā)生惡性 VA 的可能性也較高，而且標準 HF 治療后發(fā)生逆向重塑的可能性較小。

隨著越來越多患有遺傳性擴張型心肌病 (DCM) 的患者被確診，檢測特定基因變異攜帶者之間差異的能力也隨之增強。幾項針對TTNtv攜帶者的大型基因解碼已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了肌聯(lián)蛋白心肌病獨有的特征。雖然一些基因解碼顯示生存率低于 特發(fā)性擴張型心肌病 (IDC)，但證據(jù)表明，TTNtv攜帶者的預(yù)后（死亡、移植、MCS ）與非遺傳性擴張型心肌病 (DCM) 相似。TTNtv攜帶者的 VA 發(fā)病率也高于非遺傳性擴張型心肌病 (DCM) ，并且右心室功能可能更差。然而，TTNtv似乎特別容易發(fā)生逆向重塑，支持 GDMT 對這些個體的重要性。

LMNA突變可導(dǎo)致最惡性的遺傳性擴張型心肌病 (DCM)。LMNA心肌病的標志性特征是傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、房性心律失常和惡性 VA 負擔較重。這些疾病不可避免地會進行性發(fā)展，最終會在大多數(shù)個體中發(fā)展，并在考慮放置 CIED 時指導(dǎo)治療。LMNA心肌病還表現(xiàn)出較低的逆向重塑率 和非常高的進展至終末期 HF 率。最后，LMNA突變具有高滲透性，這會影響遺傳咨詢并使級聯(lián)遺傳檢測尤為重要。

還發(fā)現(xiàn)其他幾個擴張型心肌病 (DCM)基因具有疾病特異性特征。這些特征會影響患者及其家屬的預(yù)后和遺傳咨詢。BAG3突變具有高度滲透性（40 歲時 >80%），惡性 VA 發(fā)生率高，死亡/移植/MCS 綜合發(fā)生率高 [ 152 ]。FLNC患者的生存率低于TTNtv患者，且惡性 VA 負擔高。值得注意的是，即使在 LVEF 僅輕度降低（ 36-49 %）的患者中也會出現(xiàn)這種負擔，總負擔與LMNA心肌病患者相當。這引發(fā)了對 LVEF 較高的患者植入除顫器的考慮，盡管目前尚無足夠數(shù)據(jù)來提出具體的建議。在所有擴張型心肌病 (DCM)致病基因中，肌節(jié)變異可能具有最高的滲透性，到 60 歲時MYH7的滲透性可達到近 90%。超過 1/3 的MYH7變異患者將患有 LVNC，但值得注意的是，惡性 VA 的發(fā)生率低于大多數(shù)其他形式的擴張型心肌病 (DCM) ，總體結(jié)果與TTNtvs相當。值得注意的是，導(dǎo)致擴張型心肌病 (DCM)的MYH7變異的不良事件發(fā)生率明顯高于導(dǎo)致肥厚性心肌病（HCM)的 MYH7 變異。了解不同遺傳原因的自然史對于未來開發(fā)靶向治療至關(guān)重要，類似于了解不同形式癌癥之間的差異。

擴張型心肌病 (DCM) ：超越單基因

過去 30 年，人們已經(jīng)清楚地定義了罕見單基因擴張型心肌病的因果作用。然而，在未經(jīng)選擇的擴張型心肌病隊列中，僅在約 40% 的基因檢測病例中發(fā)現(xiàn)了推定的致病變異。如上所述，擴張型心肌病的外顯率和表現(xiàn)度變化很大，并受遺傳修飾變異、表觀基因組（在擴張型心肌病中高度動態(tài)化）和環(huán)境因素（包括其他疾病狀態(tài)，通常與較差的預(yù)后相關(guān)）的影響。隨著 NGS 的興起和大群體測序，現(xiàn)在很明顯，罕見的推定致病變異的人群流行率遠遠高于明顯甚至亞臨床的擴張型心肌病。例如，TTNtvs在人群中的外顯率可能低至 10% 。但需要注意的是，在具有疾病表型的家族中，推定致病變異的外顯率遠高于未選擇人群，這是選擇偏差的明顯例子。在提供遺傳咨詢時必須考慮到這一點。

這些數(shù)據(jù)可能使人們懷疑此類突變是否真正具有因果關(guān)系。然而，對非常大的群體隊列進行測序和匯總（例如 gnomAD：https ://gnomad.broadinstitute.org/，2024年 4 月 19 日訪問）也允許進行負擔測試——一種總體統(tǒng)計方法，用于根據(jù)疾病隊列與對照中假定致病變異的流行率差異來識別表型顯著的罕見變異。負擔測試表明，大多數(shù)主要擴張型心肌病 (DCM)基因在一般人群中高度富集。當與這些基因中已經(jīng)發(fā)表的可靠的遺傳和功能數(shù)據(jù)相結(jié)合時，這鞏固了致病性。此外，通過對數(shù)千名擴張型心肌病 (DCM)患者和數(shù)十萬名一般人群個體進行測序，負擔測試基本上排除了另一個尚未發(fā)現(xiàn)的基因?qū)U張型心肌病 (DCM)的單基因基礎(chǔ)做出重大貢獻的可能性。新基因中極其罕見的致病變異將繼續(xù)被發(fā)現(xiàn)，但它們對IDC病因的貢獻僅占極小的比例。

那么，對于 60% 或更多沒有明確單基因易感性的擴張型心肌病 (DCM)患者來說，該怎么辦呢？目前已經(jīng)進行了三項 GWAS 和一項專門針對特發(fā)性或散發(fā)性擴張型心肌病 (DCM)的全外顯子組關(guān)聯(lián)基因解碼，共鑒定出 11 個風險等位基因。大約一半的基因座包含已知的擴張型心肌病 (DCM)致病基因，從而建立了常見遺傳變異與擴張型心肌病 (DCM)之間的聯(lián)系，并鑒定出其他也參與其中的基因座。使用一個由近 7000 名個體組成的發(fā)現(xiàn)隊列和八個已鑒定的擴張型心肌病 (DCM)常見風險等位基因，基因解碼人員生成了一個多基因風險評分 (PRS)。PRS 是與疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性的累積評分，可用于確定疾病關(guān)聯(lián)并有助于預(yù)后。該 PRS 發(fā)現(xiàn)，與五個風險等位基因（人群中位數(shù)）相比，帶有八個風險等位基因的個體患擴張型心肌病 (DCM)的風險增加了約 3 倍；同樣，僅攜帶一個或兩個風險等位基因的患者罹患擴張型心肌病 (DCM)的風險降低了約 3 倍。

影像學檢查發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性變化是擴張型心肌病 (DCM)的定義性特征，通常在診斷出明顯的擴張型心肌病 (DCM)之前就已察覺，也是識別潛在基因位點的另一種有力方法。英國生物樣本庫對 36,000 多名接受 CMR 的無 HF、擴張型心肌病 (DCM) 或冠心病患者進行了 GWAS，確定了 57 個與 LV 結(jié)構(gòu)或功能某些參數(shù)相關(guān)的位點（其中 45 個之前與擴張型心肌病 (DCM)或心臟成像無關(guān)）。在英國生物樣本庫的剩余參與者（近 360,000 人）中進行了 LV 收縮功能的 PRS（在發(fā)現(xiàn)隊列中與擴張型心肌病 (DCM)高度相關(guān)），并發(fā)現(xiàn)在 9 年的隨訪中與擴張型心肌病 (DCM)發(fā)病率密切相關(guān)。多基因背景也會影響TTNtv攜帶者的表型。該 PRS 每增加一個 SD，左心室收縮末期容積就會增加 7.2 mL，左心室射血分數(shù) (LVEF) 就會減少 2.6% 。

總的來說，這些數(shù)據(jù)表明，遺傳性擴張型心肌病 (DCM)不僅僅是一種單基因/孟德爾疾病，而是一種既有單基因基礎(chǔ)又有多基因基礎(chǔ)的復(fù)雜遺傳病。擴張型心肌病 (DCM) 的多基因成分也有助于解釋這種疾病的顯著外顯率和表現(xiàn)度差異（圖 3）。隨著更大、更多樣化的隊列的不斷完善，PRS 檢測可能成為級聯(lián)基因檢測的重要補充，可以影響遺傳性擴張型心肌病 (DCM)家族成員的潛在外顯率和預(yù)后。

 

基因檢測在擴張型心肌病 (DCM)治療中的應(yīng)用

基因檢測在臨床實踐中的應(yīng)用正在迅速增加。此外，直接面向消費者的基因檢測也穩(wěn)步增長，患者有時也會帶著基因檢測結(jié)果來到診所。因此，了解基因檢測和基因檢測的效用和局限性對于現(xiàn)代臨床實踐非常重要。

基于指南的建議

多個醫(yī)學協(xié)會的大量文件都提供了有關(guān)擴張型心肌病 (DCM)的指導(dǎo)（圖 4）。所有指南都建議 (1) 收集三代家族史；(2) 對有潛在風險的一級親屬進行臨床篩查；(3) 在擅長遺傳性心肌病的中心進行治療。在繁忙的臨床實踐中，家族史往往是事后才想到的。一項基因解碼比較了住院心臟病學團隊收集的家族史與遺傳保健專業(yè)人員收集的家族史，結(jié)果顯示，后者對家族模式的檢出率增加了 4 倍。此外，回顧≥三代人有助于確定遺傳方式和檢測低外顯率的變異。這些數(shù)據(jù)既支持詳細家族史的必要性，也支持遺傳咨詢師在心臟病學實踐中的重要作用。

各指南還一致認為，應(yīng)向遺傳性DCM患者的一級親屬提供級聯(lián)遺傳篩查和遺傳咨詢。但對于應(yīng)轉(zhuǎn)診哪些IDC病患，指南有所不同。ESC 、 HFSA、ACMG、HRS和EHRA認可的指南和共識文件支持對所有IDC患者進行基因檢測/咨詢。相比之下，最近的AHA/ACC/HFSA HF指南僅支持對“選定的”DCM患者進行檢測，而沒有提供更多細節(jié)。雖然對照前瞻性基因解碼并未顯示基因檢測的直接益處，但它可以為預(yù)后、風險分層和（對于LMNA心肌?。┲委熖峁┬畔?。在一項對4782名疑似遺傳性心肌病或心律失常綜合征患者的基因解碼中，20%通過基因檢測發(fā)現(xiàn)了推定的致病變異。在這些基因陽性的個體中，三分之二的變異會改變預(yù)后和/或治療。重要的是，如果僅對高度懷疑患有遺傳病的患者進行基因檢測，那么 14.4% 的陽性檢測結(jié)果將被漏診。此外，對于患有遺傳性擴張型心肌病 (DCM)的先證者的一級親屬，級聯(lián)基因檢測是一種更具成本效益的定期臨床監(jiān)測方法。

VUS 的負擔

商業(yè)基因檢測小組包括許多遺傳證據(jù)薄弱的基因，和/或僅在極少數(shù)個體中發(fā)現(xiàn)的基因。這些弱關(guān)聯(lián)基因幾乎總是會返回 VUS，因為幾乎所有變異都是該個體獨有的/專有的，并且如果沒有詳細的家族共遺傳基因解碼，則根本沒有足夠的數(shù)據(jù)來確定致病性。例如，在 240 名未出現(xiàn)八個肌節(jié)基因中任何一種變異的HCM 患者中，在51個額外基因中的 186 個罕見變異中，只有一個（0.5%）被報告為可能致病，其中 94.5% 為 VUS。處理 VUS 可能是臨床基因檢測中最具挑戰(zhàn)性的方面。

盡管如此，在擴張型心肌病 (DCM)中使用負擔測試表明，許多擴張型心肌病 (DCM)基因中 VUS 的流行率遠遠超過這些基因中罕見變異的人群流行率，這表明至少其中一些 VUS 確實具有致病性。計算機模擬工具用于預(yù)測某種變異是否會改變蛋白質(zhì)功能。然而，沒有一種工具特別敏感。這些計算機模擬工具使用機器學習，并使用全基因組數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練；因此，它們不具有疾病特異性，這是一個重大缺陷，它忽略了疾病特異性機制或其他可能已知的證據(jù)，并有助于在特征明確的疾病特異性基因子集中進行明確的變異預(yù)測?？紤]到這一點，已經(jīng)開發(fā)了一種針對遺傳性心肌病和心律失常的疾病特異性預(yù)測工具（Cardioboost：https://www.cardiodb.org/cardioboost/于 2024 年 6 月 1 日訪問）。Cardioboost 的表現(xiàn)遠遠優(yōu)于其他計算機模擬工具。它重新分類了許多原本會被標記為“不確定”的變異，與全基因組工具相比，此類變異的比例減少了一半以上。佳學基因檢測使用 Cardioboost 來評估臨床基因檢測中確診的擴張型心肌病 (DCM)或心律失常基因的 VUS。它并不是一個獨立的工具，可以將 VUS 更改為不同的分類，但可以幫助增強 ACMG/AMP 標準中的變異（特別是作為標準 PP3 和 BP4 中的支持證據(jù)）。

基因檢測的未來

基因檢測是整個心血管醫(yī)學中發(fā)展最快的領(lǐng)域之一（圖 5）。前 30 年可視為單基因時代：許多基因被明確定義為遺傳性擴張型心肌病 (DCM)的因果關(guān)系。NGS 的發(fā)展極大地促進了這一進程，它既提高了通量，又將成本降低了幾個數(shù)量級。雖然未來可能會出現(xiàn)更多的疾病基因，但負擔測試強烈表明，遺傳性擴張型心肌病 (DCM)的大多數(shù)單基因原因已被確定，可能的例外是 TTN 錯義變異的因果負擔。

該領(lǐng)域現(xiàn)已進入多基因發(fā)現(xiàn)的新時代。未來必將進行更多大型隊列測序，同時識別出更多基因位點。希望人口和疾病隊列的多樣性也會增加，這些隊列仍以歐洲血統(tǒng)的人為主。這將使 PRS 檢測更加精細，最終有助于預(yù)后和遺傳咨詢。隨著測序成本的持續(xù)下降，直接面向消費者的檢測也可能會增加。這不僅對難以解讀這些信息的患者構(gòu)成挑戰(zhàn)，而且對如何為他們提供咨詢的從業(yè)者也構(gòu)成挑戰(zhàn)。因此，需要對遺傳咨詢進行投資，以應(yīng)對越來越多能夠訪問遺傳數(shù)據(jù)的個體。

最后，佳學基因檢測可以預(yù)見下一個時代，佳學基因檢測希望擴張型心肌病 (DCM)治療的治療進展將主導(dǎo)這一時代，這些進展是由遺傳和分子基因檢測發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)或產(chǎn)生的?；蛱禺愋运幬镩_始面世，盡管尚未證明任何一種藥物有效。基因編輯療法也正在基因解碼中。例如，CRISPR-Cas9 技術(shù)已用于修改小鼠和人類干細胞中導(dǎo)致擴張型心肌病 (DCM)的基因變異，并取得了有希望的結(jié)果 [ 282 , 283 ]。人體基因解碼則少得多——第一項針對遺傳性心肌病的臨床試驗 ( NCT05836259 ) 目前正在進行中，該試驗針對與肥厚性心肌?。℉CM)有關(guān)的MYBPC3基因，但仍處于 1b 期。其他基因解碼正在開發(fā)新的病毒載體，也稱為肌向性腺相關(guān)病毒載體 (MyoAAV)，它們對將治療基因遞送到心肌細胞更具特異性和效率。

總之，基因檢測在擴張型心肌病 (DCM)的 特發(fā)性擴張型心肌病 (IDC)和非缺血性繼發(fā)性病因中的作用不斷擴大，現(xiàn)在涵蓋了擴張型心肌病 (DCM)患者診斷、治療和預(yù)后的基本方面。