【佳學(xué)基因檢測】結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性基因檢測如何使用靶向藥物？

佳學(xué)基因檢測為什么重點(diǎn)關(guān)注結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)

結(jié)直腸癌 (CRC) 是世界上最致命的惡性腫瘤之一。2022 年全球約有 153,020 例結(jié)直腸癌 (CRC) 新病例和 52,550 例結(jié)直腸癌 (CRC) 死亡病例。盡管結(jié)直腸癌 (CRC) 的檢測和診斷取得了進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移仍然是結(jié)直腸癌 (CRC) 死亡的主要原因。轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)是一個(gè)漫長而費(fèi)力的過程。然而，無論最終目的地如何，癌癥轉(zhuǎn)移的早期步驟通常是相似的。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 是一個(gè)明確的過程，可使癌細(xì)胞逃離原發(fā)腫瘤周圍的基底膜并在繼發(fā)性轉(zhuǎn)移部位茁壯成長（圖 1)。EMT 幾乎參與了腫瘤播散的各個(gè)方面，新的腫瘤靶向藥物基因解碼表明 EMT 與轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系更加錯(cuò)綜復(fù)雜。一旦 EMT 細(xì)胞侵入轉(zhuǎn)移組織，腫瘤前沿的轉(zhuǎn)移性癌癥干細(xì)胞 (MCSC) 就會(huì)通過血管或淋巴管滲入鄰近組織。然后 MCSC 表達(dá)凝血酶與血小板凝血因子結(jié)合并激活 SMAD 和 Notch 通路以保留間質(zhì)特性。此外，循環(huán)腫瘤細(xì)胞 (CTC) 可以單個(gè)細(xì)胞或簇的形式播散，它們募集血小板和中性粒細(xì)胞以避免細(xì)胞凋亡并逃避血流中的免疫監(jiān)視。當(dāng)?shù)竭_(dá)第二位置時(shí)，癌細(xì)胞可能進(jìn)入休眠狀態(tài)，通過 EMT 可塑性適應(yīng)新的微環(huán)境，從而保留干細(xì)胞特性。

 

圖1：示意圖突出了 EMT 在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用。EMT 通過誘導(dǎo)原位腫瘤細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化來啟動(dòng)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)。在腫瘤進(jìn)展的中間階段，上皮細(xì)胞發(fā)生動(dòng)態(tài)的重大轉(zhuǎn)變，失去細(xì)胞間粘附。這觸發(fā)了它們與原發(fā)性腫瘤的分離，從而允許隨后在附近的微環(huán)境中發(fā)生侵襲性行為。同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MCSC) 經(jīng)歷顯著的變態(tài)，放棄在轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用的連接。間充質(zhì)細(xì)胞具有增強(qiáng)的遷移能力，可協(xié)調(diào)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。它們使用主動(dòng)和被動(dòng)的跨內(nèi)皮遷移 (TEM) 突破內(nèi)皮屏障，與內(nèi)皮細(xì)胞密切接觸。它們滲入間充質(zhì)基質(zhì)，破壞內(nèi)皮連接并增強(qiáng)侵襲性。循環(huán)腫瘤細(xì)胞 (CTC) 與血小板凝血因子相互作用，產(chǎn)生凝血酶，形成免疫逃避微環(huán)境。中性粒細(xì)胞與 CTC 結(jié)合，幫助逃避免疫并促進(jìn)存活。CTC 減速，沿著血管滾動(dòng)，最終停止。MCSC 附著在內(nèi)皮上，通過 MET 過渡，實(shí)現(xiàn)血管穿越和定植

1889 年，Stephen Paget 醫(yī)生提出了“種子和土壤”假說，認(rèn)為癌癥轉(zhuǎn)移不是隨機(jī)事件，而是選擇性地針對(duì)特定器官。這一概念通常被稱為“轉(zhuǎn)移性器官向性”或“器官特異性轉(zhuǎn)移” 。結(jié)直腸癌 (CRC) 通常遵循器官特異性定植的模式，肝臟、肺和腹膜通常分別是轉(zhuǎn)移的初始和次要部位 。鑒于結(jié)直腸癌 (CRC) 病例中轉(zhuǎn)移到腦、骨骼或腎上腺的情況相對(duì)罕見，佳學(xué)基因檢測主要關(guān)注詳細(xì)說明轉(zhuǎn)移至肝臟、肺和腹膜的轉(zhuǎn)移途徑。

已發(fā)現(xiàn)許多因素在轉(zhuǎn)移性器官向性中發(fā)揮作用。這些因素包括循環(huán)系統(tǒng)的布局、器官固有的結(jié)構(gòu)和生理特征、癌癥本身的內(nèi)在特性、器官特異性微環(huán)境以及癌細(xì)胞與天然免疫微環(huán)境之間的相互作用。此外，該過程受代謝重編程機(jī)制、腫瘤相關(guān)基因、腫瘤衍生的外泌體和免疫系統(tǒng)等各種變量的支配，闡明了癌細(xì)胞與器官特異性轉(zhuǎn)移之間的深刻內(nèi)在聯(lián)系。

《結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性基因檢測如何使用靶向藥物》簡要概述了結(jié)直腸癌 (CRC) 器官向性轉(zhuǎn)移的細(xì)胞和分子機(jī)制，旨在全面總結(jié)佳學(xué)基因檢測目前對(duì)結(jié)直腸癌 (CRC) 如何獲得適合在遷移過程中在特定轉(zhuǎn)移部位存活的獨(dú)特特征的理解，例如代謝重編程、腫瘤衍生的外泌體、免疫微環(huán)境和關(guān)鍵信號(hào)分子，這些決定了它們形成遠(yuǎn)端定植的能力。此外，佳學(xué)基因檢測還腫瘤靶向藥物基因解碼了導(dǎo)致結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移的眾多因素如何最終導(dǎo)致這種致命疾病的新療法。

結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移：器官特異性代謝重編程

癌細(xì)胞必須侵入周圍組織并進(jìn)入脈管系統(tǒng)才能直接或通過淋巴系統(tǒng)到達(dá)血液。大多數(shù)癌細(xì)胞在循環(huán)過程中死亡，但少數(shù)細(xì)胞能夠在其他器官中定植。因此，轉(zhuǎn)移性細(xì)胞需要額外的代謝改變來適應(yīng)新環(huán)境并在轉(zhuǎn)移器官的微環(huán)境中茁壯成長。事實(shí)上，代謝異常將癌癥與正常組織區(qū)分開來。這些差異涉及葡萄糖（糖酵解、乳酸生成和戊糖磷酸途徑）、脂質(zhì)（膽固醇和乙酰輔酶 A）、氨基酸和其他營養(yǎng)代謝。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞定植遠(yuǎn)處器官和器官向性的能力與其代謝適應(yīng)性有關(guān) （圖 2）。

 

圖 2示意圖顯示了代謝重編程在結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移中的作用。轉(zhuǎn)移到肝臟、肺和腹膜的結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞需要適應(yīng)不同的代謝微環(huán)境才能在遠(yuǎn)處存活和生長。在原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移期間，增殖是主要目標(biāo)，因此丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的轉(zhuǎn)化增加。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)時(shí)，谷氨酰胺代謝被開啟以產(chǎn)生谷胱甘肽。丙酮酸和乙酰輔酶 A 的增加、脂質(zhì)積累和脂肪酸吸收都有助于調(diào)節(jié)活性氧對(duì)這些循環(huán)細(xì)胞的損傷，從而使細(xì)胞存活。在次級(jí)部位播種后，轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞需要適應(yīng)次級(jí)器官的代謝微環(huán)境，這主要包括能量和營養(yǎng)來源的變化、器官特異性代謝物、缺氧程度以及器官特異性細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的代謝相互作用。這些過程涉及這些分子的參與，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（Glut3）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（PCK1）、丙酮酸、乙酰輔酶A、甲狀腺過氧化物酶（TPO）、賴氨酸、ALDOB醛縮酶B（ALDOB）、超氧化物歧化酶1（SOD1）、ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）、檸檬酸、α-酮戊二酸（α-KG）、琥珀酰輔酶A、草酰乙酸、谷氨酸脫氫酶（GDH）、丙酮酸激酶同工酶R/L（PKLR）、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、叉頭框P3（FOXP3）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）、谷氨酰胺酶1（GLS1）、缺氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF-1α）、支鏈酮酸脫氫酶激酶(BCKDK)、Src、肌酸激酶B (CKB)、單極紡錘體1 (MPS1)、胍基乙酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶 (GATM)

癌癥代謝重編程現(xiàn)在被認(rèn)為是癌癥的一個(gè)重要特征。代謝重編程是指轉(zhuǎn)移細(xì)胞利用代謝物滿足轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)各個(gè)步驟的不同代謝需求的能力。此外，通過代謝重編程，癌細(xì)胞可以滿足其高能量需求并應(yīng)對(duì)與高增殖潛力相關(guān)的內(nèi)在壓力。

肝臟代謝調(diào)節(jié)身體的能量平衡。維持血糖水平需要消耗和產(chǎn)生葡萄糖、合成脂肪酸和酮體以及合成和分解蛋白質(zhì)。為了抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，肝臟被劃分為與不同氧梯度相對(duì)應(yīng)的代謝區(qū)域，以有效執(zhí)行其代謝功能。通常，肝臟微環(huán)境有利于具有高糖酵解特征和低氧適應(yīng)性的細(xì)胞。因此，對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 (CRLM) 患者，來自其他器官的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞必須克服這種缺氧障礙并適應(yīng)肝臟環(huán)境。

大量腫瘤靶向藥物基因解碼證實(shí)了這一現(xiàn)象，這些腫瘤靶向藥物基因解碼表明結(jié)直腸癌細(xì)胞優(yōu)先利用氨基酸代謝來在肝組織內(nèi)增殖。例如，谷氨酰胺脫氫酶 (GDH) 是谷氨酰胺代謝所必需的，因?yàn)樗谄咸烟遣蛔慊蛉毖醯那闆r下將谷氨酸轉(zhuǎn)化為 α-酮戊二酸 (α-KG)。同時(shí)，GDH 通過 STAT3 介導(dǎo)的 EMT 誘導(dǎo)增加了結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞遷移率，表明 GDH 與結(jié)直腸癌 (CRC) 的轉(zhuǎn)移性和侵襲性生物學(xué)有關(guān)。此外，通過缺氧誘導(dǎo)因子 1α (HIF-1α) 依賴的方式上調(diào)谷氨酰胺酶 1 (GLS1) 可促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。Wu 等人發(fā)現(xiàn)賴氨酸分解代謝對(duì)于 CD110 + 腫瘤起始細(xì)胞 (TIC) 的肝臟定植是必不可少的。血小板生成素 (TPO) 通過激活賴氨酸降解促進(jìn) CD110 + TIC 向肝臟轉(zhuǎn)移。相反，賴氨酸分解代謝產(chǎn)生乙酰輔酶 A，乙酰輔酶 A 可以激活 Wnt 信號(hào)，通過觸發(fā) LRP6 的酪氨酸磷酸化促進(jìn) CD110 + TIC 的自我更新。賴氨酸分解代謝還會(huì)產(chǎn)生谷氨酸，谷氨酸會(huì)調(diào)節(jié) CD110 + TIC 的氧化還原狀態(tài)，從而促進(jìn)肝臟定植和耐藥性。必需氨基酸蛋氨酸是癌癥代謝的一個(gè)新興特征。蛋氨酸循環(huán)將蛋氨酸轉(zhuǎn)化為 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM)，即基本的甲基供體。Wang 等人表明，F(xiàn)OXP3 的過表達(dá)通過 SAM 循環(huán)促進(jìn) MMP9 表達(dá)，從而調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌 (CRC) 肝轉(zhuǎn)移。

糖酵解代謝也是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移過程中不可或缺的因素。Qin等發(fā)現(xiàn)，敲低糖酵解酶PDK1可顯著減少結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。敲低PDK1可提高細(xì)胞凋亡中的活性氧 (ROS) 水平，從而增加細(xì)胞凋亡并減少肝轉(zhuǎn)移。Bu等證明小鼠肝臟中的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移是由參與果糖代謝的酶果糖二磷酸醛縮酶B (ALDOB)的上調(diào)所驅(qū)動(dòng)。在腫瘤細(xì)胞生長過程中，轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞上調(diào)酶醛縮酶B (ALDOB)，從而改善果糖代謝并為中心碳代謝的關(guān)鍵途徑提供能量。磷酸葡萄糖異構(gòu)酶 (PGI) 是一種普遍存在的胞漿酶，在糖酵解中至關(guān)重要。Tsutsumi等證明，小鼠肝臟中的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移是由參與果糖代謝的酶果糖二磷酸醛縮酶B (ALDOB) 所驅(qū)動(dòng)。腫瘤靶向藥物基因解碼表明，PGI的過表達(dá)與人類結(jié)腸癌的侵襲性表型密切相關(guān)。肝轉(zhuǎn)移通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α依賴性SRC轉(zhuǎn)錄中的sirtuin-2（SIRT2）使異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）K224過度乙?；＿@一機(jī)制已被證實(shí)對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤的生長至關(guān)重要，因?yàn)榛蛉ヒ阴；瘯?huì)增強(qiáng)其酶活性，而α-KG的產(chǎn)生會(huì)完全抑制其侵襲和遷移。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK或PCK）催化肝糖異生途徑中的第一步限速步驟，該途徑負(fù)責(zé)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Yamaguchi等人揭示了PCK1促進(jìn)CRC肝轉(zhuǎn)移性定植。機(jī)制腫瘤靶向藥物基因解碼表明，PCK1 促進(jìn)嘧啶核苷酸合成，從而支持缺氧條件下癌細(xì)胞的增殖。類似地，PKLR 作為同源四聚體發(fā)揮作用，并觸發(fā)丙酮酸和 ATP 生成磷酸烯醇丙酮酸。這一作用促進(jìn)了結(jié)腸癌細(xì)胞向肝臟擴(kuò)散，而不會(huì)促進(jìn)培養(yǎng)物中的基底生長。對(duì)潛在機(jī)制的腫瘤靶向藥物基因解碼表明，在高細(xì)胞密度和缺氧的情況下，PKLR 可維持腫瘤核心內(nèi)的細(xì)胞活力。此外，它對(duì)于維持谷胱甘肽（一種關(guān)鍵的內(nèi)源性抗氧化劑）水平至關(guān)重要，以增強(qiáng)癌細(xì)胞的存活率。

肝臟也參與肌酸代謝。Loo等人的腫瘤靶向藥物基因解碼表明，通過下調(diào)miR-483和miR-551a，CRC肝轉(zhuǎn)移可刺激腦型肌酸激酶（CKB）釋放到微環(huán)境中。將轉(zhuǎn)移細(xì)胞重新注射到小鼠體內(nèi)，當(dāng)CKB或肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC6A8的表達(dá)降低時(shí)，其形成肝集落的能力就會(huì)降低。此外，體外補(bǔ)充肌酸或體內(nèi)合成肌酸可增強(qiáng)癌癥轉(zhuǎn)移。本腫瘤靶向藥物基因解碼通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、多種小鼠模型實(shí)驗(yàn)以及患者樣本分析，完全證明外源補(bǔ)充或GATM介導(dǎo)的自源合成引起的腫瘤內(nèi)肌酸水平升高，可通過MPS1激活Smad2/3上調(diào)Slug和Snail的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤肝轉(zhuǎn)移。

肺通過多種代謝途徑促進(jìn)呼吸系統(tǒng)功能正常和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。重要的是，肺中的藥物和毒素代謝調(diào)節(jié)體內(nèi)的酸堿平衡。肺中充滿了線粒體，線粒體是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的細(xì)胞器，在促進(jìn)細(xì)胞呼吸產(chǎn)生 ATP 方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，肺酶通過代謝碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)來支持能量產(chǎn)生。然而，由于暴露在氧氣和毒素中，肺極易受到氧化應(yīng)激，需要強(qiáng)大的防御機(jī)制來抵御 ROS。為了成功在肺部定植，癌細(xì)胞（如結(jié)直腸肺轉(zhuǎn)移瘤 (CRPM)）必須具備對(duì)抗肺微環(huán)境中氧化應(yīng)激的能力。

脂質(zhì)代謝在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，與結(jié)直腸癌對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力增強(qiáng)密切相關(guān)。與肺轉(zhuǎn)移有關(guān)的脂質(zhì)代謝機(jī)制之一是 ATP-檸檬酸裂解酶 (ACLY) 的過度表達(dá)，ACLY 是脂質(zhì)合成初始速率控制步驟中的一種蛋白質(zhì)，在結(jié)直腸癌 (CRC) 中升高，并在結(jié)直腸癌 (CRC) 肺轉(zhuǎn)移中起重要作用。具體而言，結(jié)直腸腫瘤肺轉(zhuǎn)移上調(diào)了 ACLY 的表達(dá)，從而增加了細(xì)胞脂質(zhì)的產(chǎn)生和肺轉(zhuǎn)移。另一種在肺轉(zhuǎn)移中起重要作用的脂質(zhì)代謝機(jī)制是上調(diào)硬脂酰輔酶 A 去飽和酶 1 (SCD1) 的表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)表明 SCD1 促進(jìn) EMT。作者進(jìn)一步腫瘤靶向藥物基因解碼了 SCD1 增加 MUFA 水平、調(diào)節(jié)脂肪酸組成的啟示。此外，在高葡萄糖反應(yīng)中，碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (ChREBP) 通過 SCD1 增強(qiáng)了結(jié)直腸癌 (CRC) 的進(jìn)展。從機(jī)制上看，高血糖-SCD1-MUFA 通過 PTEN 調(diào)控引起結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞遷移和侵襲。

此外，細(xì)胞糖酵解代謝的變化可增強(qiáng)抗氧化能力，這可能有助于結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。事實(shí)上，結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移細(xì)胞中 Glut3-YAP 信號(hào)通路的激活起著改變癌癥代謝的主要刺激物的作用，從而實(shí)現(xiàn)肺部優(yōu)先轉(zhuǎn)移。此外，抑制結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞中的 Glut3 可顯著降低其肺轉(zhuǎn)移潛力。作者推測這種轉(zhuǎn)移優(yōu)勢歸因于 YAP 的激活，YAP 可反式激活 Glut3 并調(diào)節(jié)一系列糖酵解基因，特別是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (CRC) 中 PKM2 的磷酸化升高并與 YAP 相互作用以促進(jìn) Glut3 表達(dá)?？傮w而言，YAP-Glut3 信號(hào)通路通過增加癌細(xì)胞代謝重編程來促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移。

接下來，佳學(xué)基因檢測討論支鏈 α-酮酸脫氫酶激酶 (BCKDK)，它是支鏈氨基酸 (BCAA) 代謝中的關(guān)鍵酶。乍一看，這個(gè)結(jié)果似乎一致，因?yàn)?BCAA 可用于合成蛋白質(zhì)或代謝腫瘤以獲取能量。然而，在細(xì)胞水平上，直接補(bǔ)充 BCAA 未能促進(jìn)結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞遷移和侵襲，表明 BCKDK 以不依賴 BCAA 的方式在結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞中發(fā)揮促轉(zhuǎn)移作用。結(jié)合磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析，他們發(fā)現(xiàn)了 BCKDK 的新型上游調(diào)節(jié)劑 Src，它在酪氨酸 246 (Y246) 位點(diǎn)磷酸化 BCKDK，增強(qiáng)結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞遷移、侵襲和 EMT。此外，同源框 A13 (HOXA13) 通過產(chǎn)生一個(gè)高度保守的轉(zhuǎn)錄因子家族，在加速結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，這些轉(zhuǎn)錄因子家族負(fù)責(zé)監(jiān)督一系列細(xì)胞功能，如細(xì)胞生長、分化、細(xì)胞死亡、受體信號(hào)傳遞、新血管形成以及整個(gè)胚胎發(fā)生過程中的代謝活動(dòng)。有趣的是，盡管肺中含有豐富的氧氣，但一些結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移瘤能夠抵抗強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激，這可能是因?yàn)樗鼈兙哂性诟哐醐h(huán)境中生存的代謝適應(yīng)性。

總的來說，盡管在臨床試驗(yàn)和實(shí)踐中沒有得到充分重視，但代謝重編程對(duì)于癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移區(qū)域的生存、適應(yīng)和繁殖是必要的。

外泌體在器官特異性CRC轉(zhuǎn)移中的作用

細(xì)胞外囊泡是納米級(jí)囊泡（直徑 30-150 納米），在細(xì)胞間通訊中起著至關(guān)重要的作用。它們在人體體液（包括血液、尿液和腦脊液）中攜帶各種生物分子，如蛋白質(zhì)、聚糖、脂質(zhì)、代謝物、RNA 和 DNA?？缒?4 超家族四跨膜蛋白和整合素 (ITG) 是外泌體表面的主要分子。CD9、CD63 和 CD81 通常用作外泌體的特異性標(biāo)記物[ 65,66 ] 。腫瘤來源的外泌體 (TDE) 在影響免疫反應(yīng)、細(xì)胞遷移、增殖、分化和腫瘤侵襲方面至關(guān)重要（圖 3， 表?1）。

 

圖 3: 結(jié)直腸癌 (CRC) 衍生的外泌體用于結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移的機(jī)制示意圖。結(jié)直腸癌 (CRC) 衍生的外泌體代表結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡，可在整個(gè)腫瘤微環(huán)境中運(yùn)輸各種物質(zhì)，例如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和代謝物。這些外泌體在 PMN 的形成中起著關(guān)鍵作用。原發(fā)性腫瘤細(xì)胞釋放外泌體，這些外泌體可以擴(kuò)散到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，并通過多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的局部細(xì)胞，例如上調(diào)促炎基因表達(dá)和免疫抑制細(xì)胞因子分泌。此外，這些外泌體還參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、促進(jìn)血管生成增加和促進(jìn)細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)。它們的參與在肝臟、肺和腹膜轉(zhuǎn)移中尤為突出。在這些轉(zhuǎn)移部位，外泌體充當(dāng)癌細(xì)胞和周圍微環(huán)境之間的關(guān)鍵介質(zhì)，從而促進(jìn)次級(jí)部位的重組，以實(shí)現(xiàn)腫瘤的成功定植

腫瘤細(xì)胞在侵襲之前通過轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（PMN）影響靶器官，從而促進(jìn)器官特異性轉(zhuǎn)移的形成。在 PMN 發(fā)育過程中，靶器官和 TDE 之間進(jìn)行著復(fù)雜的信號(hào)交換。Hoshino 等人在2015 年證明外泌體能夠精準(zhǔn)影響癌細(xì)胞的器官發(fā)生，驅(qū)使它們達(dá)到所需的排列方式。Wang 等人的另一項(xiàng)腫瘤靶向藥物基因解碼表明，表達(dá) CXCR4 的結(jié)直腸癌細(xì)胞的外泌體影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移，這表明外泌體可能通過募集表達(dá) CXCR4 的基質(zhì)細(xì)胞來形成允許的轉(zhuǎn)移微環(huán)境，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。同樣，來自結(jié)直腸癌的外泌體 HSPC111 通過磷酸化 ATP-檸檬酸裂解酶 (ACLY) 上調(diào)乙酰輔酶 A 水平，導(dǎo)致乙酰輔酶 A 積累，隨后增強(qiáng) H3K27 乙?；?。該過程最終增加 CXCL5 表達(dá)和分泌，從而通過調(diào)節(jié)肝臟微環(huán)境介導(dǎo)結(jié)直腸癌的肝定植。此外，腫瘤細(xì)胞附著和細(xì)胞外基質(zhì)分子（如整合素）會(huì)影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。整合素是一種粘附分子，可介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞和細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用。已證明腫瘤來源的外泌體和整合素模式，尤其是 α6β1、α6β4、αvβ5 和 αvβ3，與靶器官中的 ECM 分子和某些細(xì)胞類型相關(guān)，可能與器官特異性細(xì)胞融合并激活 Src 磷酸化和促炎性 S100 表達(dá)從而建立 PMN。此外，已發(fā)現(xiàn)新型外泌體粘附分子有助于器官趨向性，不同器官具有獨(dú)特的特性。例如，表達(dá) ITGαvβ5 的外泌體優(yōu)先粘附于庫普弗細(xì)胞，增強(qiáng)肝趨向性。庫普弗細(xì)胞還通過激活肝星狀細(xì)胞增加外泌體的攝取，從而促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移。

此外，某些含有蛋白質(zhì)和微小RNA的外泌體具有預(yù)測結(jié)直腸癌患者轉(zhuǎn)移部位的診斷和預(yù)后潛力。例如，腫瘤靶向藥物基因解碼人員觀察到，在肝轉(zhuǎn)移的CRC患者血清外泌體樣本中，miR-221/222顯著升高，它通過抑制CRC外泌體中的SPINT1表達(dá)來激活肝細(xì)胞生長因子（HGF），從而使CRC更具侵襲性。同樣，Shao等人最近的一項(xiàng)腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶來自CRC細(xì)胞的miR-21-5p的外泌體通過激活miR-21-Toll樣受體（TLR）7-IL-6信號(hào)軸，促進(jìn)促炎表型和肝轉(zhuǎn)移。有趣的是，來自具核梭桿菌 (Fn)感染的結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞的 miR-27a-3p、miR-1246 和 miR-92b-3p 被發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移。具體而言，外泌體將 miR-1246/92b-3p/27a-3p 和 CXCL16/RhoA/IL-8 從 Fn 感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)移到未感染的細(xì)胞，從而增強(qiáng)受體細(xì)胞的體外遷移能力并促進(jìn)體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移。最近，血漿 miR-139-3p、miR-193a 和 let-7g 被用于實(shí)時(shí)監(jiān)測結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移。含有 miR-130b-3p、miR-425-5p、miR-25-3p 和 miR-934 的外泌體也可能在癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。但它們的作用機(jī)制不同，因?yàn)橥饷隗w miR-106b-3p 促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 并靶向腫瘤抑制基因 DLC-1 來調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。含有 miR-25-3p 和 miR-425-5p 的血清外泌體促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 并分泌血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)，從而通過激活調(diào)節(jié) PTEN 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞 M2 型極化的 PI3K/Akt 信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，外泌體介導(dǎo)的 miR-934 遞送通過直接結(jié)合 b 細(xì)胞易位基因 2（BTG2）增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成。

除了肝轉(zhuǎn)移，外泌體在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移中也起著至關(guān)重要的作用。腫瘤微環(huán)境 (TME) 和腫瘤來源的外泌體可誘導(dǎo) PMN 的形成并增加結(jié)直腸癌 (CRC) 肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)腫瘤靶向藥物基因解碼討論了外泌體在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移之前形成微環(huán)境。例如，結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞分泌含有 miR-25-3p、miR-106b-3p 和 ITGBL1 的外泌體，以誘導(dǎo) PMN 的形成并促進(jìn)結(jié)直腸癌 (CRC) 肺轉(zhuǎn)移。與細(xì)胞外囊泡類似，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 是 TME 中的主要浸潤性炎癥細(xì)胞，它會(huì)分泌介導(dǎo)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并參與 CTC 形成的細(xì)胞因子。腫瘤基因解肥來證明 TAM 通過 TGF-β 分泌激活 Smad2/3/4 Snail 通路來誘導(dǎo) EMT，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌 (CRC) 中的遠(yuǎn)處肺轉(zhuǎn)移。

與實(shí)體瘤類似，腹膜轉(zhuǎn)移 (PM) 中的惡性細(xì)胞位于組織基質(zhì)內(nèi)，該基質(zhì)由一系列細(xì)胞和非細(xì)胞成分組成，可促進(jìn)細(xì)胞間通訊。細(xì)胞成分包括免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，而非細(xì)胞成分包括細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 結(jié)構(gòu)、細(xì)胞外囊泡 (EV) 以及膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白和蛋白聚糖。值得注意的是，作為非細(xì)胞成分，EV 在介導(dǎo)未結(jié)合的腫瘤細(xì)胞與靶器官之間的通訊方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移過程。最近的腫瘤靶向藥物基因解碼強(qiáng)調(diào)了外泌體在 PM 發(fā)病機(jī)制中的作用。源自結(jié)直腸癌細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡富含細(xì)胞表面糖蛋白 CD44。當(dāng)這些富含 CD44 的囊泡被引入間皮細(xì)胞 (MC) 時(shí)，它們會(huì)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的分泌，從而破壞間皮屏障的完整性并促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲。同時(shí)，腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞上的整合素 α5β1 與外泌體上的其配體microRNA-106b-5p之間的相互作用會(huì)調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌 (CRC) 衍生外泌體的結(jié)合和攝取。該過程促進(jìn)癌細(xì)胞粘附于腹膜器官中的腹膜間皮細(xì)胞 (PMC)，并增強(qiáng)癌細(xì)胞穿過間皮屏障和下層基質(zhì)的侵襲。外泌體還通過抑制免疫系統(tǒng)促進(jìn)轉(zhuǎn)移。例如，結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞通過直接轉(zhuǎn)移外泌體誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 的 M2 極化，從而增加微小 RNA-106b-5p 的水平。這種微小 RNA 的激活會(huì)抑制 PDCD4?；罨?M2 巨噬細(xì)胞隨后促進(jìn) EMT 介導(dǎo)的結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。臨床上，外泌體 miR-106b 表達(dá)升高與結(jié)直腸癌 (CRC) 進(jìn)展相關(guān)。此外，腫瘤靶向藥物基因解碼表明，腫瘤來源的外泌體可誘導(dǎo)腹膜巨噬細(xì)胞群增加和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，以及增強(qiáng)活化的自然殺傷細(xì)胞和干擾素-γ 的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)意味著外泌體可能通過抑制免疫反應(yīng)促進(jìn)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展。在另一項(xiàng)先導(dǎo)腫瘤靶向藥物基因解碼中，腫瘤靶向藥物基因解碼人員采用基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)與原位腫瘤相比，腹膜轉(zhuǎn)移中特定腫瘤來源的外泌體明顯富集。這表明外泌體的蛋白質(zhì)組組成可能在腹膜轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生改變，從而影響腫瘤微環(huán)境和相互作用。

總之，外泌體對(duì)于形成 PMN 和將結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞分散到遠(yuǎn)處部位至關(guān)重要。

結(jié)直腸癌 (CRC) 中的免疫系統(tǒng)與器官特異性轉(zhuǎn)移之間的相互作用

人體免疫細(xì)胞（先天/適應(yīng)性免疫細(xì)胞）可以識(shí)別和消滅腫瘤細(xì)胞，這是重要的癌癥防御手段。先天免疫系統(tǒng)由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、髓細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞組成，而適應(yīng)性免疫系統(tǒng)包含 B 細(xì)胞、CD8 + T 細(xì)胞和 CD4 + T 細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞提供針對(duì)病原體的先天免疫，以維持宿主體內(nèi)平衡。然而，原發(fā)性腫瘤部位的轉(zhuǎn)移性免疫逃避需要先天/適應(yīng)性免疫顛覆。因此，癌細(xì)胞利用免疫過程來幫助這些步驟并逃避免疫檢測的能力對(duì)于有效轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞相互作用，影響其轉(zhuǎn)移潛力，包括啟動(dòng)、存活、生長和轉(zhuǎn)移（圖 4）肝臟是體內(nèi)重要的免疫器官。CRLM 的一個(gè)關(guān)鍵因素是免疫微環(huán)境。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM)、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg) 和腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞 (TAN) 在腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)展過程中起著至關(guān)重要的作用。在小鼠結(jié)腸癌模型中，髓系細(xì)胞上的趨化因子受體 CCR1 促使它們在肝臟微環(huán)境中積聚，導(dǎo)致其配體 CCL9（類似于人類的 CCL15）在癌細(xì)胞中分泌，進(jìn)而增強(qiáng)轉(zhuǎn)移，這表明 CCR1 陽性髓系細(xì)胞可能參與肝轉(zhuǎn)移的初始階段。此外，當(dāng) SMAD4 丟失時(shí)，可以觸發(fā) TAN 募集，促進(jìn) CCL15-CCR1 表達(dá)。Rodero 等人進(jìn)行的另一項(xiàng)腫瘤靶向藥物基因解碼。證實(shí)造血和非造血細(xì)胞CCR1的表達(dá)促進(jìn)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的血管生成。中性粒細(xì)胞浸潤于小鼠和人類CRC肝轉(zhuǎn)移灶中，并顯著表達(dá)FGF2，表明腫瘤微環(huán)境使中性粒細(xì)胞極化。中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET）在應(yīng)激反應(yīng)期間通過釋放HMGB1促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲。此外，作為結(jié)直腸癌代謝反應(yīng)的關(guān)鍵因素，脂質(zhì)蓄積可促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤，從而增加結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移的可能性。T淋巴細(xì)胞調(diào)控器官向性轉(zhuǎn)移。對(duì)結(jié)直腸癌 (CRC) 患者和健康對(duì)照者的外周血和腫瘤/癌旁組織進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析，結(jié)果顯示 LAP + CD4 + T 細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中積聚，而 IL-10 和 TGF-β 介導(dǎo)的免疫逃避促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移。CCL5 耗竭促進(jìn)了結(jié)直腸癌 (CRC) 小鼠模型中 CD8 + T 細(xì)胞的積聚，從而抑制了腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。此外，T 細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的重要免疫細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儗?duì)腫瘤發(fā)生和癌癥進(jìn)展具有雙重作用。例如，T 細(xì)胞中的膽固醇代謝會(huì)影響癌癥進(jìn)展。一方面，它們抑制乙酰輔酶 A 乙酰轉(zhuǎn)移酶 1 (ACAT1)，刺激免疫突觸的形成，并增強(qiáng) CD8 + T 細(xì)胞的抗腫瘤能力。另一方面，TAM 中的膽固醇積累會(huì)增加脂肪酸攝入、脂質(zhì)過氧化和 CD8 + T 細(xì)胞中的鐵死亡，導(dǎo)致 CD8 +T細(xì)胞功能障礙和抗腫瘤免疫。此外，巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生促血管生成因子和細(xì)胞因子參與血管生成。代謝重編程、外泌體、巨噬細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用可促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。例如，外泌體介導(dǎo)的 miRNA-934 轉(zhuǎn)移已被證明可通過降低 PTEN 表達(dá)水平和激活 PI3K/AKT 信號(hào)通路增強(qiáng)結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞中巨噬細(xì)胞向 M2 表型的極化 。突變型 p53結(jié)直腸癌 (CRC) 中外泌體 miR-1246 的存在有助于巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 M2 樣細(xì)胞。免疫抑制性髓系抑制細(xì)胞 (MDSC) 來源于骨髓祖細(xì)胞和未成熟的髓系細(xì)胞，腫瘤相關(guān)的 MDSC 上調(diào)無氧糖酵解和 OXPHOS 表達(dá)也促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。此外，TAM 釋放 ECM 重塑因子和降解 ECM 蛋白的蛋白水解酶，如 MMP，使腫瘤細(xì)胞遷移。CCL2/CCR2 趨化因子治療可減少轉(zhuǎn)移部位的 TAM 浸潤，使腫瘤 T 細(xì)胞對(duì)癌癥更敏感。此外，由于 IL-6 激活 IL-6 受體 (IL-6R)，miR-34A 表達(dá)受到抑制，從而通過 EMT 增加結(jié)直腸癌 (CRC) 的侵襲和轉(zhuǎn)移，IL-33 通過 TME 誘導(dǎo)肝轉(zhuǎn)移。

 

圖 4：免疫細(xì)胞和結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞之間相互作用的示意圖揭示了結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。先天免疫系統(tǒng)由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞組成，而后天免疫系統(tǒng)包括 B 細(xì)胞、CD8 + T 細(xì)胞和 CD4 + T 細(xì)胞。當(dāng)先天免疫系統(tǒng)失衡時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移。促進(jìn)結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵方面是免疫細(xì)胞分泌趨化因子受體 (CCR)、趨化因子配體 (CCL) 和白細(xì)胞介素等分子。這些分子在創(chuàng)造有利于腫瘤細(xì)胞 EMT 的微環(huán)境中起著關(guān)鍵作用。此外，這些分子可能會(huì)抑制免疫監(jiān)視機(jī)制，而免疫監(jiān)視機(jī)制原本會(huì)識(shí)別和消滅癌細(xì)胞。除了趨化因子之外，腫瘤微環(huán)境中的各種成分也有助于免疫逃避，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。例如，外泌體是腫瘤細(xì)胞釋放的微小囊泡，可以攜帶抑制免疫細(xì)胞活性的免疫抑制分子。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 和腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞 (TAN) 也在創(chuàng)造免疫抑制微環(huán)境中發(fā)揮作用

肺實(shí)質(zhì)微環(huán)境包含多種免疫細(xì)胞類型，它們發(fā)揮著抵御有害的空氣傳播病原體、有毒化合物和炎癥因子的重要保護(hù)功能。值得注意的是，慢性阻塞性肺病 ( COPD ) 和吸煙等持續(xù)性炎癥狀態(tài)會(huì)改變這種微環(huán)境，增加對(duì)原發(fā)性腫瘤形成和轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的脆弱性[ 122 ]。與位于腦、肝和骨等其他器官的轉(zhuǎn)移瘤相比，肺轉(zhuǎn)移瘤（特別是 CRPM）表現(xiàn)出明顯傾向于免疫反應(yīng)性 TME。有趣的是，來自各種原發(fā)性惡性腫瘤（包括 CRC）的肺轉(zhuǎn)移瘤擁有大量與抗原呈遞和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的基因，例如細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 (CTL) 和 B 譜系細(xì)胞。這些轉(zhuǎn)移瘤還表現(xiàn)出抑制細(xì)胞減少和免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)增加，特別是 PD-L1 和 CTLA-4，這可能有助于它們規(guī)避免疫識(shí)別。

胸腔外腫瘤向肺轉(zhuǎn)移的復(fù)雜發(fā)展過程需要原發(fā)性腫瘤釋放細(xì)胞外囊泡和促轉(zhuǎn)移因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 和血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)。這些因素不僅有助于細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 的重組、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 的促進(jìn)以及侵入體循環(huán)，而且還參與募集骨髓衍生細(xì)胞進(jìn)入微環(huán)境。隨后，循環(huán)腫瘤細(xì)胞滲透到肺組織，而 II 型肺泡細(xì)胞招募中性粒細(xì)胞來抑制 CTL 活性并與成纖維細(xì)胞協(xié)同將腫瘤細(xì)胞整合到肺實(shí)質(zhì)中。此外，轉(zhuǎn)移性微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖?？傊呀⒌霓D(zhuǎn)移性微環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增，引發(fā)間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET），并增強(qiáng)血管生成。

如前所述，腹水的存在與腹膜轉(zhuǎn)移性癌癥有關(guān)。腹水中含有復(fù)雜的免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞因子和各種細(xì)胞成分，為腹膜轉(zhuǎn)移提供了極為復(fù)雜的微環(huán)境。在這種液體環(huán)境中，免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞可以在腹水循環(huán)時(shí)直接接觸，促進(jìn)細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)的相互作用，從而形成這種液體微環(huán)境的復(fù)雜動(dòng)態(tài)。在這種微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞是最豐富的細(xì)胞群，占總細(xì)胞的 45% 至 50% 。這些巨噬細(xì)胞釋放出一系列抑制性細(xì)胞因子，為癌細(xì)胞存活和腹膜侵襲創(chuàng)造有利的免疫環(huán)境。這是通過促進(jìn)腫瘤血管生成、削弱 T 細(xì)胞功能和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg) 分化來實(shí)現(xiàn)的。巨噬細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用與癌癥腹膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，凸顯了巨噬細(xì)胞在此背景下發(fā)揮的關(guān)鍵作用。在腫瘤發(fā)展的早期階段，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出促炎表型，其特征是分泌促炎細(xì)胞因子和活性氧，有助于消除病原體。此外，這些細(xì)胞參與抗原呈遞，引發(fā)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的 T 細(xì)胞反應(yīng)。然而，隨著腫瘤的進(jìn)展，腫瘤微環(huán)境中富含 IL-4、IL-10、TGF-β、M-CSF 和前列腺素 E2 等細(xì)胞因子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M2 表型極化。這種表型轉(zhuǎn)換伴隨著 CD206、CX3CR1、精氨酸酶 1 和 CD163 等標(biāo)志物的上調(diào)。這些 M2 巨噬細(xì)胞通常被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM)，主要發(fā)揮免疫抑制功能，在腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

總體而言，已證明 TAM 通過促進(jìn)血管生成、啟動(dòng)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境和抑制免疫反應(yīng)來刺激腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。值得注意的是，腫瘤靶向藥物基因解碼表明，TAM 可以通過包裹腹膜癌細(xì)胞來誘導(dǎo)特殊的多細(xì)胞球體的形成。TAM 位于這些球體的中心，分泌 EGF 以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和腹膜侵襲。此外，有證據(jù)表明，癌癥干細(xì)胞 (CSC) 可以在 TAM 周圍形成多細(xì)胞球體，通過激活 IL-6 和 WNT 信號(hào)通路維持其干性，最終促進(jìn)腫瘤耐藥性和腹膜侵襲。最近的腫瘤靶向藥物基因解碼結(jié)果還表明 TAM 誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲行為和上皮-間質(zhì)可塑性。除了對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響外，TAM 還可以通過涉及多種信號(hào)通路的復(fù)雜機(jī)制直接或間接調(diào)節(jié) T 細(xì)胞功能。通過分泌 TNF-α 和 IL-10，TAM 上調(diào)其自身的 PD-L1 表達(dá)，誘導(dǎo) T 細(xì)胞功能障礙并直接抑制 T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性。因此，這會(huì)促進(jìn)腫瘤生長并與較差的預(yù)后相關(guān)。

在腹膜微環(huán)境中，另一種關(guān)鍵細(xì)胞類型是癌相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF)，它促進(jìn)腫瘤 (腹膜) 轉(zhuǎn)移和免疫逃逸 。腹膜轉(zhuǎn)移中 CAF 的主要來源是間皮下成纖維細(xì)胞，其表型多樣性由各種介質(zhì)驅(qū)動(dòng)，如轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF)-β、腫瘤壞死因子 (TNF)-β 和胰島素樣生長因子 I (IGF1)。體外和異種移植小鼠模型已證明間皮下成纖維細(xì)胞為結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移侵襲和播散創(chuàng)造了一個(gè)寬松的環(huán)境。近期關(guān)于結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的腫瘤靶向藥物基因解碼表明，CAFs 通過上調(diào) CPT1A 主動(dòng)氧化脂肪酸合酶 (FAs) 并參與最低限度的糖酵解，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。Peng 等人的另一項(xiàng)腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現(xiàn)，CAF 表達(dá)升高會(huì)增強(qiáng)結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞膜運(yùn)動(dòng)性，從而增加結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞的葡萄糖攝取和代謝。最近，在胰腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)了兩種 CAF 亞型：炎性 CAFs (iCAFs)，表達(dá)核因子-κB 信號(hào)和炎性細(xì)胞因子/趨化因子，以及肌成纖維細(xì)胞 CAFs (myCAFs)，表達(dá) α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和基質(zhì)蛋白。在乳腺癌和肺癌中也觀察到了類似的 CAF 群體異質(zhì)性。盡管 iCAFs、myCAFs 或其他 CAF 亞型在腹膜轉(zhuǎn)移中的具體參與作用尚未闡明，但 CAFs 在這一過程中的整體作用無疑是至關(guān)重要的。

總之，免疫細(xì)胞、宿主微環(huán)境和癌細(xì)胞之間的有效溝通和相互作用在產(chǎn)生器官特異性轉(zhuǎn)移位點(diǎn)的復(fù)雜過程中起著至關(guān)重要的作用。這些成分之間的動(dòng)態(tài)相互作用協(xié)調(diào)了一系列復(fù)雜的事件，決定了轉(zhuǎn)移的成功建立和生長。

解讀結(jié)直腸癌 (CRC) 中的器官特異性轉(zhuǎn)移：關(guān)鍵分子和通路

CRLM 可能包含許多分子和信號(hào)級(jí)聯(lián)，例如肝細(xì)胞生長因子 (HGF)/cMet 信號(hào)通路、再生肝磷酸酶 (PRL3)、TGF 信號(hào)、L1 細(xì)胞粘附分子 (L1CAM)、CXC 趨化因子受體 4 型 (CXCR4)、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 和腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 2 (Trop-2)（圖 5A)。酪氨酸激酶 c-Met 在肝轉(zhuǎn)移中大量表達(dá)。Met 是 HGF 的受體，與結(jié)直腸癌 (CRC) 肝轉(zhuǎn)移的腫瘤分期呈正相關(guān)。HGF/C-Met 抑制可減少 CRLM 增殖和侵襲。此外，HGF/C-Met 協(xié)調(diào) COX-2/PGE2 通路，通過 COX-2 過表達(dá)提高 PGE2 合成，并通過 Ras-MAPK/ERK 阻止 PGE2 降解，而 HGF 驅(qū)動(dòng)的 15-PGDH 下調(diào)則由 PI3K/AKT 信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)。結(jié)直腸癌 (CRC) 肝轉(zhuǎn)移具有豐富的 PRL3 轉(zhuǎn)錄本。然而，沒有轉(zhuǎn)移潛力的初始腫瘤和正常的結(jié)腸上皮不能表達(dá) PRL3。激活 AKT 和 EGFR 可使 PRL3 驅(qū)動(dòng)細(xì)胞侵襲并上調(diào) MMPS 和 EMT。 Al-Aidaroos 和 Lee 等人的另一項(xiàng)腫瘤靶向藥物基因解碼表明PRL-3 與 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 相關(guān)，為肝轉(zhuǎn)移提供了直接機(jī)制。腫瘤靶向藥物基因解碼表明，PRL-3 誘導(dǎo)的肝轉(zhuǎn)移由淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血液中腫瘤標(biāo)志物 (CEA 和 CA19-9) 升高介導(dǎo) 。PRL3 通過 AKT、EGFR、 PI3K /AKT 和 MAPK/ERK 調(diào)節(jié)多種促轉(zhuǎn)移效應(yīng)分子，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。TGF-β 超家族的 30 多個(gè)成員參與 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)，其中 TGF-β 是最重要的。同樣，表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域蛋白 6 (MEGF6) 通過轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF-β)/SMAD 促進(jìn)結(jié)直腸癌 (CRC) 中的 EMT。此外，TGF-β 可降低 E-鈣粘蛋白表達(dá)并增加波形蛋白表達(dá)，從而導(dǎo)致 EMT，促進(jìn)結(jié)直腸癌 (CRC) 侵襲和遷移。此外，結(jié)直腸癌 (CRC) 衍生的 CXCR4 可刺激（造血干細(xì)胞）HSC，產(chǎn)生 SDF-1 并增加結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移。除了通過 CAFs 產(chǎn)生 IL-11 來激活 STAT3 之外，它還可以通過影響結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞中的基因轉(zhuǎn)錄 b SMAD 來誘導(dǎo) EMT。當(dāng)上皮完整性受到破壞后，L1CAM 表達(dá)增高，導(dǎo)致腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移，特別是肝臟定植。Trop-2 和ZFP57表達(dá)也是結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞侵襲所必需的，已發(fā)現(xiàn)它們可促進(jìn)結(jié)直腸癌 (CRC) 肝轉(zhuǎn)移。

 

圖 5：轉(zhuǎn)移中關(guān)鍵分子信號(hào)通路的示意圖。A通過過度刺激磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信號(hào)通路，HGF/c-Met 信號(hào)通路促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致 15-PGDH 下調(diào)。在結(jié)直腸癌 (CRC) 肝轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)大量 PRL3 轉(zhuǎn)錄本，并且 PRL3 誘導(dǎo)的 EMT 增強(qiáng)取決于 EGFR 激活。此外，PRL3 通過激活 AKT 增強(qiáng)細(xì)胞侵襲并增加 MMPS 表達(dá)。與這些因素一起，L1CAM、TGF-β、MACC1、CXCR4、Trop-2、CAFs 和 ZFP57 也與結(jié)直腸癌 (CRC) 肝轉(zhuǎn)移的進(jìn)展有關(guān)。B某些致癌基因與結(jié)直腸癌 (CRC) 的肺轉(zhuǎn)移有關(guān)。 KRAS 突變通常導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移，而其野生型則傾向于導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移?；?REG1B、TGM6、NTF4、PNMA5 和 HOXC13 已被確定為與結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移相關(guān)的關(guān)鍵候選基因。C某些分子通路與結(jié)直腸癌的腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān)。在這種轉(zhuǎn)移類型中觀察到腫瘤抑制基因 FBXW7 的低突變負(fù)荷，而在原發(fā)性腫瘤中 FBXW7 的高突變負(fù)荷與較少的轉(zhuǎn)移有關(guān)。粘蛋白糖蛋白，如 CD44 和 MUC1，在轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用，后者促進(jìn) EMT 并抑制細(xì)胞凋亡。其他蛋白質(zhì)，包括 TIMP-2、IGF-1 和 HIF-1α，會(huì)增加腹膜轉(zhuǎn)移，幫助腫瘤細(xì)胞在腹膜下區(qū)域定居。腹膜轉(zhuǎn)移的原發(fā)性腫瘤中 CMS4 亞型富集，腹膜轉(zhuǎn)移的 KRAS 突變率與原發(fā)性腫瘤相當(dāng)，但 GNAS 和 BRAF 通路的患病率更高。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，與原發(fā)性腫瘤相比，腹膜轉(zhuǎn)移的 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路負(fù)調(diào)節(jié)因子突變、TET2 突變、錯(cuò)配修復(fù)基因突變更多，腫瘤突變負(fù)擔(dān)增加

與特定致癌基因與CRLM的關(guān)聯(lián)類似，某些致癌基因也參與結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)展。（圖 5B) 新一代 DNA 測序和轉(zhuǎn)錄組分析的進(jìn)展使治療結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的精準(zhǔn)醫(yī)療成為可能。Moorcraft 等人希望從分子水平上表征結(jié)直腸癌 (CRC) 肺轉(zhuǎn)移，并確定其分子譜是否與源腫瘤一致。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，APC（71%）、KRAS（58%）和 TP53（46%）是最常見的變異基因。在另一項(xiàng)大規(guī)模腫瘤靶向藥物基因解碼中，Kim 和團(tuán)隊(duì)檢查了原發(fā)性腫瘤和相關(guān)轉(zhuǎn)移瘤中的 KRAS 突變，發(fā)現(xiàn)與 KRAS 突變狀態(tài)相關(guān)的初始轉(zhuǎn)移模式存在顯著區(qū)別。作為轉(zhuǎn)移部位，KRAS 突變腫瘤更容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，而 KRAS 野生型腫瘤更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。Cejas 等人的腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現(xiàn)，肺轉(zhuǎn)移患者的 KRAS 突變百分比高于轉(zhuǎn)移性肝癌患者（59% vs. 32%）。多項(xiàng)腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現(xiàn)， KRAS突變可縮短結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移時(shí)間。腫瘤靶向藥物基因解碼人員通過全面分析 TCGA 數(shù)據(jù)庫中結(jié)直腸癌 (CRC) 相關(guān)數(shù)據(jù)，確定了一組與結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移相關(guān)的關(guān)鍵候選基因（REG1B、TGM6、NTF4、PNMA5 和 HOXC13）。

同樣，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)也有特定的分子通路參與。（圖5C) FBXW7 是一種關(guān)鍵的腫瘤抑制基因，在伴有腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)腸直腸癌 (CRCPM) 中表現(xiàn)出相對(duì)較低的突變負(fù)荷。有趣的是，與原位結(jié)腸直腸腫瘤相比，原發(fā)性結(jié)腸直腸癌 (CRC) 中 FBXW7 的突變負(fù)荷升高已被證實(shí)與缺乏遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)的腫瘤浸潤性 T 細(xì)胞增殖和增強(qiáng)的抗原呈遞有關(guān) 。大量的臨床前腫瘤靶向藥物基因解碼揭示了粘蛋白糖蛋白在結(jié)腸直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移中的重要作用。例如，CD44 促進(jìn)結(jié)直腸癌 (CRC) 腫瘤細(xì)胞和腹膜間皮細(xì)胞之間的細(xì)胞粘附，其表達(dá)增強(qiáng)主要限于晚期結(jié)直腸癌 (CRC) 。類似地，MUC1 在結(jié)直腸癌中表現(xiàn)出過表達(dá)，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡。與結(jié)直腸原發(fā)性腫瘤或結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤相比，其他蛋白質(zhì)，包括TIMP-2、IGF - 1和HIF- 1α，在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移瘤克隆中表現(xiàn)出表達(dá)增加。這些蛋白質(zhì)在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在腹膜下區(qū)域定居方面發(fā)揮作用。通過收集患者的原發(fā)性結(jié)腸癌病變和匹配的腹膜轉(zhuǎn)移瘤的新鮮冷凍組織標(biāo)本，作者已確定CMS4亞型參與結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。分析了組織的病理特征并使用逆轉(zhuǎn)錄定量PCR確定所有病變的CMS4狀態(tài)。 Ubink 等人的腫瘤靶向藥物基因解碼顯示，CMS4 在伴有腹膜轉(zhuǎn)移的原發(fā)性腫瘤中顯著富集，表明該患者亞組存在顯著的異質(zhì)性 。此外，腫瘤整合分析表明，與原發(fā)性結(jié)直腸癌 ( pCRC ) 相比，腹膜轉(zhuǎn)移 (PM) 具有相似的 KRAS 突變率，但 GNAS（粘液性）和 BRAF（非粘液性）通路的發(fā)生率增加。PM 和 p結(jié)直腸癌 (CRC) 腫瘤之間沒有發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI) 或腫瘤突變負(fù)荷 (TMB) 的差異。有趣的是，另一項(xiàng)轉(zhuǎn)錄組分析顯示，與原發(fā)性結(jié)直腸癌相比，孤立性轉(zhuǎn)移性腹膜癌具有獨(dú)特的特征。這些特征包括 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路負(fù)調(diào)節(jié)因子突變的發(fā)生率較高、TET2 突變、錯(cuò)配修復(fù)基因突變，以及腫瘤突變負(fù)擔(dān)增加。

總之，探索與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移到肝臟、肺和腹膜相關(guān)的分子機(jī)制和基因改變，強(qiáng)調(diào)了它們在推進(jìn)靶向治療策略和推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療方面的關(guān)鍵性。

針對(duì)轉(zhuǎn)移性器官趨化性進(jìn)行結(jié)直腸癌 (CRC) 治療

盡管轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (CRC) (mCRC) 的治療策略在過去二十年中取得了重大進(jìn)展，從而提高了患者的總體生存率 (OS)，但轉(zhuǎn)移仍然是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。代謝重編程、腫瘤衍生外泌體的功能以及多種免疫系統(tǒng)成分的激活之間的相互作用可能會(huì)增強(qiáng)這些治療方法，所有這些都與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。全面了解這些相互作用為制定更精細(xì)的治療策略鋪平了道路，這可能會(huì)進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

針對(duì)代謝適應(yīng)

由于代謝重編程在腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要性，腫瘤細(xì)胞能夠利用微環(huán)境中的代謝物，使其能夠適應(yīng)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)過程中遇到的不利條件。因此，針對(duì)轉(zhuǎn)移的代謝可能是治療轉(zhuǎn)移性癌癥的有效技術(shù)。

靶向糖酵解

腫瘤細(xì)胞利用“瓦博格效應(yīng)”迅速調(diào)整能量需求，適應(yīng)微環(huán)境。抑制糖酵解可能有助于阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。例如，作為糖酵解抑制劑，2-脫氧葡萄糖 (2-DG) 通過競爭性抑制阻止葡萄糖轉(zhuǎn)化為 6-磷酸葡萄糖。給結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞施用 2-DG 可降低其 5-氟尿嘧啶耐藥性，導(dǎo)致糖酵解相關(guān)酶表達(dá)和細(xì)胞侵襲性下降，以及抑制 EMT 相關(guān)細(xì)胞因子分泌以及使整合素和金屬蛋白酶 10 和 17 失活。多項(xiàng)腫瘤靶向藥物基因解碼表明，糖酵解抑制劑 (LND) 可使結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞對(duì)化療更敏感。LND 抑制了肺癌小鼠模型中的腦癌轉(zhuǎn)移，即使在長期喂食的情況下也不會(huì)引起毒性。此外，體外和體內(nèi)分析表明，針對(duì)線粒體的 LND 可抑制生物能量學(xué)、ROS 生成和 AKT/mTOR/p70S6K 信號(hào)傳導(dǎo)，從而限制轉(zhuǎn)移。2-DG 或 3-BrPA 的應(yīng)用通過減少波形蛋白、Snail、Slug 和 Twist 來阻礙糖酵解和乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，同時(shí)增強(qiáng) E-鈣粘蛋白的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn) NQO1 誘導(dǎo)的 EMT。

針對(duì)氨基酸代謝

在結(jié)直腸癌 (CRC) 的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中，氨基酸代謝起著至關(guān)重要的作用，它為三羧酸循環(huán)提供碳、為堿基合成提供氮，并維持氧化還原平衡。該代謝過程涉及各種氨基酸，如谷氨酰胺、甘氨酸和色氨酸等。與葡萄糖一樣，氨基酸在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的能量產(chǎn)生和生物合成中起著至關(guān)重要的作用。因此，針對(duì)氨基酸代謝已成為當(dāng)代腫瘤學(xué)腫瘤靶向藥物基因解碼和治療的重要關(guān)注領(lǐng)域。

攜帶PIK3CAp 110α突變的細(xì)胞對(duì)環(huán)境中的谷氨酰胺更敏感，這表明結(jié)直腸癌 (CRC) 具有潛在的脆弱性。臨床前和臨床試驗(yàn)表明，GLS 抑制劑CB-839和卡培他濱聯(lián)合治療可顯著提高對(duì)攜帶PIK3CAp 110α突變的CRC細(xì)胞的治療效果。此外，谷氨酰胺代謝作為KRAS突變型結(jié)直腸癌(CRC)治療方法的腫瘤靶向藥物基因解碼也取得了重大進(jìn)展。在谷氨酰胺缺乏的情況下，KRAS突變型CRC細(xì)胞通過提高天冬酰胺合成酶的活性和增加天冬酰胺的產(chǎn)生表現(xiàn)出適應(yīng)性。腫瘤靶向藥物基因解碼結(jié)果表明，L-天冬酰胺酶和雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用可顯著抑制體內(nèi)KRAS突變型腫瘤的增殖。據(jù)報(bào)道，維生素 C 可刺激谷胱甘肽的消耗，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抵消高糖酵解條件下 KRAS 和 BRAF 突變型結(jié)直腸癌 (CRC) 的生長和轉(zhuǎn)移。針對(duì) SHMT1/2 的抑制劑旨在破壞甘氨酸代謝。SHIN1 抑制甘氨酸合成，導(dǎo)致嘌呤和三磷酸核苷減少，從而進(jìn)一步阻礙細(xì)胞生長。酶 MTHFD2 增強(qiáng)了結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞的侵襲性。其對(duì)抗劑LY345899已顯示出有希望的治療特性，因此被認(rèn)為是未來臨床腫瘤靶向藥物基因解碼的可行候選藥物。作為標(biāo)準(zhǔn)治療策略，色氨酸代謝酶是廣泛采用的治療靶點(diǎn)，在腫瘤治療領(lǐng)域具有巨大前景。盡管如此，依賴這些酶的臨床試驗(yàn)結(jié)果卻令人沮喪地顯示出不一致。 1-L-MT（1-L-甲基色氨酸）是一種靶向 IDO1 的競爭性抑制劑，它有可能通過誘導(dǎo)有絲分裂細(xì)胞死亡來抑制人類結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖。IDO1 抑制劑 epacadostat 廣泛應(yīng)用于多種類型腫瘤的臨床腫瘤靶向藥物基因解碼，包括結(jié)直腸癌。已完成或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評(píng)估了 ipatasertib 與其他抗癌藥物的聯(lián)合療效；這些聯(lián)合療法包括將 ipatasertib 與 parbociclib 和阿扎胞苷 ( NCT03182894 ) 配對(duì)，或與 MK-3475 ( NCT02178722 )串聯(lián)使用。靶向 IDO1/TDO 的雙重抑制劑 HTI-1090 已被引入晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，包括結(jié)直腸癌 ( NCT03208959 )AhR是一種在細(xì)胞質(zhì)中表現(xiàn)出活性的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和細(xì)胞分化中起著關(guān)鍵作用。最近的腫瘤靶向藥物基因解碼表明，AhR可以通過與某些色氨酸中間體結(jié)合來介導(dǎo)多種重要功能[ 185 ]。據(jù)報(bào)道，AhR拮抗劑BAY2416964和IK-175可以在晚期實(shí)體瘤中與AhR特異性結(jié)合，隨后抑制其活化（NCT04069026和NCT04200963）。

針對(duì)脂質(zhì)代謝

有證據(jù)表明，脂質(zhì)代謝異常在廣泛結(jié)直腸轉(zhuǎn)移的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中經(jīng)常觀察到脂肪生成酶水平升高，這表明通過以脂質(zhì)代謝為中心的療法針對(duì)這些酶可能為結(jié)直腸癌提供一種獨(dú)特的治療方法。

FASN 過表達(dá)與結(jié)直腸癌 (CRC) 患者的臨床預(yù)后較差相關(guān)，因?yàn)榻Y(jié)直腸癌 (CRC) 需要從頭開始產(chǎn)生長鏈脂肪酸。淺藍(lán)素被確定為最初的 FASN 抑制劑，最初被用作抗真菌抗生素，展示了其在醫(yī)療應(yīng)用中的多功能性。腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現(xiàn)，淺藍(lán)素不僅可以抑制小鼠結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移，還可以增強(qiáng)第三代鉑化合物奧沙利鉑對(duì)結(jié)直腸癌 (CRC) 的治療作用。除淺藍(lán)素外，木犀草素（3,4,5,7-四羥基黃酮）、TVB-3664 和表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯 (EGCG) 都是草藥中發(fā)現(xiàn)的潛在 FASN 抑制劑，被認(rèn)為通過調(diào)節(jié)多種腫瘤信號(hào)通路（包括 IGF-1、AKT、STAT、Erk1/2 和 Wnt-β-catenin）在結(jié)直腸癌 (CRC) 中發(fā)揮抗癌作用。具體而言，通過增加 miR-384 并降低 PTN 水平，木犀草素在體外和體內(nèi)抑制了結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞的遷移和侵襲，強(qiáng)調(diào)了其潛在的治療相關(guān)性。 TVB-3664 通過操縱 AKT 和 Erk1/2 促癌通路，抑制了結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞和患者來源的異種移植 (PDX) 模型中的腫瘤形成，從而改變了腫瘤的脂質(zhì)組成，表明其可能具有治療意義。Luo 的腫瘤靶向藥物基因解碼結(jié)果表明，EGCG 通過抑制 STAT 轉(zhuǎn)錄因子來抑制結(jié)直腸癌 (CRC) 細(xì)胞侵襲，凸顯了其在癌癥治療策略中的潛在意義。此外，這種化學(xué)物質(zhì)可以口服或外用，不會(huì)產(chǎn)生副作用，可以作為現(xiàn)有抗癌藥物的更安全替代品。

除 FASN 外，參與脂肪酸從頭生成的多種酶在結(jié)直腸癌 (CRC) 中表現(xiàn)出腫瘤增強(qiáng)特性，使其成為有吸引力的治療靶點(diǎn)。使用小分子抑制劑靶向 ATP 檸檬酸裂解酶 (ACLY) 和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 CD36（也稱為脂肪酸轉(zhuǎn)位酶）已證明具有治療益處。膽固醇屬于固醇家族。一項(xiàng)薈萃分析表明，使用他汀類藥物（HMG-CoA 還原酶抑制劑）降低膽固醇代謝可降低結(jié)直腸癌 (CRC) 患者的總體死亡率和癌癥特異性死亡率。

靶向外泌體

由于外泌體在癌癥擴(kuò)散過程中發(fā)揮著重要作用，并且易于在液體活檢中獲得，因此它們可用于多種治療應(yīng)用。由于循環(huán)外泌體反映了腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)，因此它們的特征可能為預(yù)后和治療決策提供關(guān)鍵信息。例如，外泌體、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1 (GPC1) 是識(shí)別早期胰腺癌病變的敏感指標(biāo)。此外，含有免疫檢查點(diǎn)蛋白（如來自 T 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的 PD-1）的外泌體可以指示轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療有良好的反應(yīng)，從而可以早期檢測、診斷和治療癌癥。

外泌體可能是治療轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的有吸引力的靶點(diǎn)。例如，針對(duì)外泌體形成的分子篩選發(fā)現(xiàn)了許多抑制腫瘤衍生 EV 的藥物，這表明這些藥物可能被重新用于轉(zhuǎn)移性抗癌治療。目前，臨床上使用了許多 SRC 樣抑制劑，如達(dá)沙替尼或博舒替尼，因?yàn)?SRC 是癌癥外泌體的重要啟動(dòng)子。評(píng)估外泌體抑制的作用對(duì)于確定這些藥物的抗癌作用至關(guān)重要。最后，通過干擾腫瘤微環(huán)境或 PMN 的建立，抑制腫瘤外泌體攝取的藥物也可能具有治療作用。例如，來自黑色素瘤細(xì)胞的外泌體抑制 I 型 IFN 受體并誘導(dǎo)受體細(xì)胞產(chǎn)生 IFN 誘導(dǎo)的膽固醇 25-羥化酶 (CH25H)。重要的是，CH25H 抑制可導(dǎo)致駐留細(xì)胞對(duì)外泌體的吸收增加，并建立 PMN 。這些涉及外泌體的各種預(yù)后和治療技術(shù)是潛在的癌癥治療方法。

針對(duì)免疫細(xì)胞

隨著免疫檢查點(diǎn)腫瘤靶向藥物基因解碼在多種癌癥中的進(jìn)展，免疫療法作為一種潛在的治療方法引起了廣泛關(guān)注，用于治療以 DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (dMMR)/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI-H) 和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (TIL) 存在度增高為特征的結(jié)直腸癌 (CRC) 病例。然而，對(duì)于具有高錯(cuò)配修復(fù)能力 (pMMR) 和低微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI-L) 的結(jié)直腸癌 (CRC) 患者，免疫檢查點(diǎn)治療并未顯示出顯著的益處。事實(shí)上，免疫療法現(xiàn)在已廣泛用于腫瘤學(xué)，可改善癌癥預(yù)后。例如，PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 充當(dāng) T 細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)劑，通過抑制 T 細(xì)胞活化在控制免疫反應(yīng)和避免自身免疫中起著重要作用。例如，在 2015 年進(jìn)行的一項(xiàng) II 期腫瘤靶向藥物基因解碼中，抗 PD-1 抑制劑 pembrolizumab 對(duì)所有錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (dMMR) 患者（包括轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (mCRC) 患者）均表現(xiàn)出顯著療效。隨后的 III 期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，其中 pembrolizumab 不僅在 MSI 高 dMMR m結(jié)直腸癌 (CRC) 患者中優(yōu)于常規(guī)化療，而且甚至在一線治療中也為 dMMR結(jié)直腸癌 (CRC) 患者提供了長期緩解。最終，與化療相比，pembrolizumab 單藥治療已顯示出對(duì)患者生活質(zhì)量有臨床意義的改善。在一項(xiàng)值得注意的 II 期腫瘤靶向藥物基因解碼中，PD-1 抑制劑 dostarlimab 在 12 名晚期 dMMR 直腸癌患者中顯示完全緩解率為 100%。治療 6 個(gè)月后，所有患者均表現(xiàn)出完全臨床和病理緩解，結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中未發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤的證據(jù)。目前，正在進(jìn)行更多腫瘤靶向藥物基因解碼，以評(píng)估免疫療法與化療、靶向療法或其他免疫治療藥物相結(jié)合的有效性。兩項(xiàng) II 期試驗(yàn) CheckMate 142（伊匹單抗，一種 CTLA-4 抑制劑）和 AtezoTRIBE（伊匹單抗，一種 CTLA-4 抑制劑）已證實(shí)聯(lián)合療法在改善 MSI 高 dMMR m結(jié)直腸癌 (CRC) 患者和未經(jīng)治療的 m結(jié)直腸癌 (CRC) 患者生存率方面的療效。此外，另一項(xiàng) II 期試驗(yàn)證明，當(dāng) PD-1 抗體替雷利珠單抗與多激酶抑制劑瑞戈非尼聯(lián)合使用時(shí)，緩解期和總生存期有所改善。此外，Jiang等人的臨床腫瘤靶向藥物基因解碼表明，PD-L1可能協(xié)同指導(dǎo)CRLM的免疫治療，可能為CRLM患者帶來顯著的治療益處。同樣，Leach等人的另一項(xiàng)腫瘤靶向藥物基因解碼表明，用抗CTLA-4單克隆抗體阻斷CTLA-4可增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)。因此，免疫療法可能為結(jié)直腸癌患者提供額外的治療選擇。

結(jié)論

人們付出了巨大的努力來了解驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的分子機(jī)制和遺傳事件。特別是在“種子和土壤”假說框架內(nèi)，越來越多的結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移器官向性的分子和細(xì)胞機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。每個(gè)器官中轉(zhuǎn)移過程的獨(dú)特性主要基于代謝重編程、外泌體和免疫微環(huán)境。盡管使用臨床分析數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕M合在結(jié)直腸癌 (CRC) 檢測和診斷方面取得了進(jìn)展，但目前的腫瘤靶向藥物基因解碼無法對(duì)這一復(fù)雜的轉(zhuǎn)移過程做出適當(dāng)和持續(xù)的反應(yīng)。因此，佳學(xué)基因檢測對(duì)轉(zhuǎn)移的理解仍然有限。器官向性的分子機(jī)制仍有待發(fā)現(xiàn)。

總體而言，轉(zhuǎn)移性器官趨化性是一個(gè)復(fù)雜的過程，需要數(shù)月甚至數(shù)十年的時(shí)間，并且是多種因素相互作用的結(jié)果。因此，同時(shí)針對(duì)多種途徑并采用聯(lián)合治療策略對(duì)于抗擊癌癥至關(guān)重要?？梢栽O(shè)計(jì)個(gè)性化療法來阻止或減緩各種器官轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。大量創(chuàng)新技術(shù)，包括靶向測序、SNP 陣列、ctDNA 測序、全外顯子組測序、RNA 測序和基因表達(dá)分析，正在為結(jié)直腸癌 (CRC) 轉(zhuǎn)移的診斷和治療做出貢獻(xiàn)。進(jìn)一步深入腫瘤靶向藥物基因解碼和實(shí)施這些新技術(shù)可能會(huì)為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (CRC) 提供未來方向。