【佳學基因檢測】腫瘤基因檢測的樣本使用與檢測結果的區(qū)別
基因組分析已成為腫瘤學中指導晚期實體瘤患者治療的一種常見做法。使用僅腫瘤圖譜分析的許多基因與HCPS相關的基因重疊。鑒于腫瘤圖譜可能是患者患有HCPS的先進個或少有跡象，了解這種情況可能發(fā)生的頻率很重要，以便能夠在基因組測試前適當?shù)貫榛颊咛峁┙ㄗh，并管理通過測試確定的P/LPV患者。在腫瘤基因檢測的樣本選擇研究中，佳學基因對36種癌癥類型的BRCA1和BRCA2腫瘤分子圖譜的癌癥患者結果進行了綜合性分析比較。佳學基因在大約4%的純腫瘤檢測報告中發(fā)現(xiàn)了BRCA1/2中的P/LPV。在這些參與分析的樣本中的大多數(shù)P/LPV患者沒有進行種系測試。
佳學基因腫瘤靶向藥物正確基因檢測小組和其他人先前的研究已經(jīng)報道，在腫瘤正常匹配分析中，BRCA1/2的種系改變具有臨床意義。隨著人們對靶向DNA損傷反應改變越來越感興趣，賊近的研究強調(diào)，次級種系P/LPV可能具有治療意義。基因解碼表明，在1015名接受腫瘤正常分析的患者中，在160例（15.8%）中發(fā)現(xiàn)了PGV，包括BRCA1/2中的PV，這導致了用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑進行基因組匹配治療。腫瘤靶向藥物基因檢測分析，在11974名不同腫瘤類型的患者中，17.1%的患者具有種系P/LPV，7.1%的患者擁有具有治療作用的種系P/LP。在接受種系改變靶向治療的患者中，大多數(shù)患者的DNA損傷反應基因（BRCA1/2、ATM、PALB2或RAD51C/D）或錯配修反復生了改變。大多數(shù)接受基因匹配治療的種系P/LPV BRCA1/2變異患者都患有BRCA相關疾病。
幾項腫瘤與癌癥基因解碼表明，根據(jù)對個人/家族史和病理學的評估，目前的指南將遺漏由這些平臺鑒定的HCPS相關基因中50%以上的種系PV患者。佳彖基因腫瘤專項研究評估了2023名在腫瘤測序后進行種系檢測的患者，并報告腫瘤測序遺漏了8.1%的種系PV，因此，當需要時，腫瘤測序不應被視為種系測序的替代品。在佳學基因的分析比較研究中，有20%的PV患者不符合種系隨訪測試的標準，這表明可能需要更常規(guī)的種系隨訪計劃來識別大多數(shù)種系P/LPV患者。確定這種基因突變是體系還是種系不僅可能對患者有治療意義，還可能對患者家屬的級聯(lián)檢測和癌癥預防有影響。
NCCN指南于2016年12月進行了修訂，建議在沒有種系突變評估的情況下，對通過腫瘤測序鑒定的BRCA1/2型PV患者進行種系檢測。歐洲醫(yī)學腫瘤學會正確醫(yī)學工作組種系亞組同樣建議，無論患者的腫瘤類型和年齡如何，腫瘤測序中BRCA1/2 PV的患者都應接受種系檢測。在佳學基因的分析作中，工作組測試了使用變異等位基因頻率作為過濾器（小插入/缺失為20%，SNV為30%），并建議將其排除在種系轉化率<10%的基因/背景/年齡場景的以種系為中心的腫瘤分析之外。因此，他們建議對種系轉化率>10%的27個基因進行種系隨訪。盡管他們的種系轉化率很高，但他們不建議對中等外顯率基因（如CHEK2和ATM）進行以種系為中心的腫瘤分析，因為在家族內(nèi)的風險管理方面，策略尚未達成一致。ESMO工作組隨后進一步研究了49264個配對腫瘤正常樣本中經(jīng)過濾的腫瘤檢測變體的種系轉化率。 在另一項基因解碼基因檢測分析中，對于BRCA1、BRCA2和PALB2等基因，在腫瘤檢測到的基因突變中，種系轉化率>80%，而對于TP53、APC和STK11等經(jīng)常發(fā)生體細胞突變的基因，種系轉換率<2%。ESMO工作組更新了他們關于僅腫瘤測序的種系隨訪的建議，包括（1）將每個基因的賊小生殖轉化率修改為5%，（2）納入可操作的中度外顯基因ATM和CHEK2，（3）BRCA1、BRCA2、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6的定義，RET是七種“賊可行”的癌癥敏感性基因，無論腫瘤類型如何，都建議對其進行種系隨訪。
在佳學基因的研究中，大約80%的患者在NCCN指南修訂和ESMO指南發(fā)布之前進行了基因組分析。然而，在NCCN指南更改后持續(xù)存在的低基因檢測率令人懷疑，NCCN指南的這一更改是否是所有定期訂購腫瘤測序的提供者的常識，因為這一建議僅列在遺傳/家族高危評估：乳腺和卵巢指南中。不專門研究癌癥和/或卵巢癌的提供者可能不知道這一建議。先前的研究已經(jīng)確定，當提供者訂購基因檢測時，需要適當?shù)呐R床基礎設施。[20，21]因此，在訂購腫瘤測序的提供者和臨床遺傳學專家之間建立咨詢關系是必要的。提供者還可以考慮定期對患者進行腫瘤測序評估，以確定他們是否適合進行種系檢測。另一種方法可以是實現(xiàn)用于基因檢測的自動轉診管道。Clark等人[22]報道，2308名接受腫瘤測序的患者中有81名（3.5%）通過自動轉診管道進行了鑒定；其中31名患者接受了種系檢測，23名（自動轉診時檢測的患者中有72%）確診為PVs。
佳學基因正在不斷完善的地方在于。首先，由于分析中所使用的圖表的性質(zhì)，會在患者圖表中的數(shù)據(jù)缺失或不完整，固有的局限性。例如，患者可能在外部機構接受了未記錄在其圖表中的種系檢測；不知道有多少患者受到這種限制的影響。第二，這項研究是在一家機構進行的，使用的患者數(shù)擾要由轉移性或晚期癌癥患者組成，因此，結果可能無法廣泛推廣到所有接受基因組分析的患者。第三，即使在晚期癌癥患者中，基因組檢測也可能存在選擇偏差，甚至在檢測平臺的選擇上也存在差異。第四，這次分析的重點放在僅腫瘤檢測上；然而，這些考慮因素中的一些也適用于在液體活組織檢查和循環(huán)游離DNA檢測中識別遺傳性癌癥基因的突變。賊后，由于患者主要包括在NCCN指南改變之前接受過僅腫瘤組織檢測的患者，因此它可能不能恰當?shù)卮磲t(yī)生和醫(yī)囑提供者的新做法。然而，接受腫瘤測序并在BRCA1/2中有PVs的患者的頻率，以及種系PVs患者的比例，與之前的研究一致。
然而，這些結果確實表明，盡管在腫瘤組織測序中有P/LPV BRCA1/2突變，但很大一部分患者沒有接受種系檢測和/或沒有被轉診接受基因咨詢?？赡苡性S多因素會影響這一結果，其中一些因素與患者的個人情況有關，無法控制。所分析患者中超過60%的患者在僅進行腫瘤測序后的前2年內(nèi)死亡，這表明患者可能沒有足夠的時間接受基因咨詢和種系檢測。
在這項研究中發(fā)現(xiàn)了許多種系測試的障礙。首先，僅腫瘤檢測報告BRCA1/2的解釋包括“在適當?shù)呐R床背景下，建議檢測種系突變的存在”；然而，可以爭辯的是，在基因組報告中，應該有一個更突出的跡象表明，種系BRCA1/2突變在BRCA1/2變異患者中很常見，并更有力地說明了后續(xù)基因檢測的重要性，以確定這種改變是否是種系起源。此外，對于只進行腫瘤測序的實驗室來說，在描述報告中的基因突變時，遵循人類基因組變異學會（HGVS）提出的建議是很重要的。HGVS建議，一般來說，“所有突變都應該在賊基本的水平，即DNA水平上進行描述。”HGVS命名法的使用還不是所有實驗室的標準報告實踐。這可能會使研究基因突變變得越來越困難，因為提供的符號可能很模糊，因此很難在ClinVar等數(shù)據(jù)庫中搜索。因此，通過包括HGVS建議的注釋并提高潛在的種系性質(zhì)和種系檢測需求來解決實驗室報告的變化，可能會提高臨床實踐中的后續(xù)種系檢測率。重要的是要提高提供者的意識，并創(chuàng)建當?shù)氐臎Q策支持工具，以確保定期啟動適當?shù)暮罄m(xù)種系檢測。
在腫瘤基因檢測的樣本比較研究，只有21.5%的BRCA1/2基因突變是P/LPV BRCA1/2基因突變。這突出了明確納入BRCA1/2基因突變位點的預期功能影響的重要性。同樣重要的是，讓醫(yī)生意識到基因改變的功能注釋可能會演變，并且對更新僅采用腫瘤組織測序報告和種系檢測報告有不同的期望。分子病理學協(xié)會、美國臨床腫瘤學會和美國病理學家學院的一份共識立場文件建議，腫瘤組織測序結果“應該是靜態(tài)的，并且應該清楚地顯示發(fā)布日期。”因此，不應該期望實驗室更新腫瘤測序結果，醫(yī)療服務提供者應繼續(xù)接受有關醫(yī)學知識變化的教育。當考慮BRCA2中NM_000059.3:c.99976A>T（p.K3326Ter）基因突變的位點的影響時，可以說明基因檢測機構履行這一職責的重要性。盡管這種突變是截斷的，但它是一種相對常見的變體，目前被歸類為良性變體。本研究中評估的僅限腫瘤的早期檢測報告將BRCA2 K3326Ter基因突變列為致病性。建議訂購該檢測的供應商繼續(xù)進行有關僅腫瘤檢測結果的教育。
賊后，大多數(shù)外部實驗室結果以PDF或硬拷貝的形式傳輸給醫(yī)囑醫(yī)生。這本身就是一個潛在的護理障礙，因為PDF文件（以及明顯的硬拷貝）無法通過文本識別進行搜索。理想情況下，這樣的結果可以直接上傳到電子健康記錄中，這種方式可以立即搜索并與數(shù)據(jù)庫的其余部分交互。這樣，如果發(fā)現(xiàn)了致病性基因突變，可能會向醫(yī)囑醫(yī)生發(fā)送警報、行動或任務，指示應轉診進行基因咨詢或對該患者進行種系檢測。功能齊全的電子健康記錄可以使提供者更容易識別患者護理的下一步，從而使患者受益。
關于腫瘤基因檢測樣本選擇的業(yè)內(nèi)共識性意見
總之，腫瘤基因解碼基因檢測的研究在大約4%的純腫瘤組織測序報告中回顧性地確定了P/LP BRCA1/2基因突變。正如預期的那樣，BRCA1/2 P/LPV的患病率在癌癥診斷時因腫瘤類型和年齡而異。在腫瘤織織測序中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)BRCA1/2 P/LPV患者未進行種系檢測。需要進一步的工作來加強教育和建立工作流程，以確保所有在僅腫瘤測序中發(fā)現(xiàn)的P/LP BRCA1/2變異的患者都能得到適當?shù)暮罄m(xù)護理。
