【佳學(xué)基因解碼案例】新生兒通過升級的基因檢測確診斷為Kabuki Syndrome:
歌舞妓綜合征

案例描述：

2017年3月，佳學(xué)基因接到重慶兒童醫(yī)院張主任的電話咨詢。這位三甲醫(yī)院的主治醫(yī)師描述了這樣一位患者。患者是一孕32周產(chǎn)出的女嬰。出生時母親29歲，父親32歲。這位母親在此胎與前夫健康產(chǎn)出一個女兒。由于了解產(chǎn)前準備及孕中期護理包括葉酸、微量元素的合理補充具有重要意義。醫(yī)生對此進行了了解。這位母親否認有吸毒、吸煙或飲酒史。沒有糖尿病病史。查詢就診記錄，在歷次出生前的超聲檢查中，沒有發(fā)現(xiàn)胎兒的異常情況?；疾√菏顷幍兰贝俜置涑錾?。患兒出生時體重為1.68公斤（<第一個百分位），頭圍為27.7厘米（第22個百分位），身長為41厘米（第46個百分位）。她最初接受了通氣。盡管有100%的氧氣，她的血氧飽和度仍然低于90%。兒科醫(yī)師超聲心動圖顯示大室間隔缺損（VSD）、小房間隔缺損（ASD）、可能的二尖瓣閉鎖和可能的大動脈D-移位（TGA），心室功能正常。胸部X光片顯示右上葉有一個囊性病變，醫(yī)性擔心患者有囊性腺瘤樣畸形（CCAM）。從而心臟向下推?；颊咴诔錾蟮诙毂徊骞懿⑥D(zhuǎn)移到兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護室（NICU）接受更為細致的護理以滿足可能的救治需要。

進一步檢查，顯示患者具有對中線唇裂和腭裂、尿道下裂、上傾眼瞼裂、鼻中隔缺失、大而突出的耳朵、斜位、右第五指單側(cè)屈曲皺褶、左側(cè)單側(cè)掌橫皺褶、帶馬蹄內(nèi)翻足的搖椅底足、肛門前移、骶骨凹陷，懷疑可能存在顱縫骨裂和單一臍動脈。進一步的X光影像顯示胸椎節(jié)段異常，S2左側(cè)部分缺失。胸部CT血管造影顯示A2型動脈干伴左心室發(fā)育不全和VSD，部分肺靜脈異位回流（PAPVR）和肺上葉被間隔囊性結(jié)構(gòu)取代，延伸至中線至對側(cè)，符合CCAM的診斷。采用腹部超聲檢測出右腎盂異位發(fā)育不良。腦部MRI與alobar HPE和顱縫骨病一致。

由于患者存在嚴重的多種的先天異常，父母決定放棄治療。嬰兒在出生8天后死亡。

為了解畸形產(chǎn)兒出生的原因，了解是否可以再生育正常胎兒，對患兒進行了進一步的檢查，尸檢進一步顯示嗅束和嗅球缺失、彌漫性皮質(zhì)發(fā)育不良、鼻骨缺失、小單葉右肺伴II型先天性肺氣道畸形（CPAM）和右膈肌異常伴部分肝疝。由于樣本和病理珍貴，經(jīng)專家推薦，對患者進行基于基因解碼技術(shù)的深度跨系統(tǒng)致病基因鑒定基因解碼。

致病基因鑒定基因解碼

染色體分析：

佳學(xué)基因通過高密度、高解析度染色體分析。該技術(shù)采用高密度微陣列（CMA）技術(shù)，又叫做高密度芯片技術(shù)分析患者的染色體變異序列的存在。佳學(xué)基因高密度芯片分析結(jié)果顯示患者純合區(qū)（ROHs）域分布正常。即使如此，基因解碼分析人員解析了每一個ROH區(qū)域的功能特征，以確定患者否有符合患者臨床特征的常染色體隱性疾病基因。分析發(fā)現(xiàn)2號染色體上的純合區(qū)域含有KYNU，與脊椎、心臟、腎臟和肢體缺陷綜合征2（VCRL2）相關(guān)，該綜合征包括該患者的一些特征，但并非全部。佳學(xué)基因還分析了患者存在單親二體綜合征（UPD）的純合區(qū)。在ROH染色體中，印跡障礙與第6、11、15和16號染色體的UPD有關(guān)。母親的UPD[UPD（6）mat；UPD（16）mat]和父親的UPD[UPD（6）pat]都與IUGR有關(guān)，UPD（6）pat也會導(dǎo)致一過性新生兒糖尿病、巨舌癥和臍膨出。雖然患者確實患有IUGR，但upd（6）pat、upd（6）mat或upd（16）mat不能有效解釋其表型。同樣，患者的面部特征、無前腦畸形和圓錐管畸形與Beckwith-Wiedemann綜合征[upd（11p15）pat]、Prader-Willi綜合征[upd（15）mat]或Angelman綜合征[upd（15）pat]不一致。佳學(xué)基因?qū)⑸鲜鲞z傳物質(zhì)變化區(qū)域列入經(jīng)過分析列入次級致病基因突變位點。

全外顯子測序+基因解碼分析策略

佳學(xué)基因?qū)颊吆湍赣H的血液進行雙全外顯子組測序，在沒有進行正常要求、需要進行父親基因序列的測序分析情況下，基因解碼技術(shù)的分析能力得到驗證。致病基因中99.37%的靶堿基被有效覆蓋。每個目標區(qū)域的堿基對的平均覆蓋率為135.54。在分析過程中，佳學(xué)基因?qū)ν蛔冃蛄羞M行分析。在KMT2D（NM_003482.3）c.2782C>T（p.Gln928Ter）的外顯子10中發(fā)現(xiàn)了一個雜合的蛋白質(zhì)翻譯終止序列異常突變。該基因序列的變化化使得KMT2D第928氨基酸位置谷氨酰胺被終止信號取代，是構(gòu)成患者發(fā)病的致病基 因。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)會（ACMG）指南，該變異被歸類為KS1致病性。使用以下標準支持該分類：PVS1（預(yù)測該變體會在生物相關(guān)轉(zhuǎn)錄本中引起無義介導(dǎo)的衰變）、PM2（在一般人群中未發(fā)現(xiàn)該變體），PM1的半個點（由變體引起的過早終止密碼子導(dǎo)致約83%的蛋白質(zhì)丟失，包括所有五個結(jié)合位點和結(jié)構(gòu)域，KMT2D是一個單一轉(zhuǎn)錄基因）和PS2的另半個點（該變異不是母親遺傳的，但父親無法進行檢測；因此，該變異被推定（未確認）為新發(fā)）。該KMT2D變體曾在文獻中報道過一例沒有HPE的歌舞伎綜合征患者。WES未發(fā)現(xiàn)KYNU中的致病性變體或具有未知意義的變體?；蛲蛔兛梢灾С忠韵卤硇偷慕忉專篈SD、VSD、大動脈右旋轉(zhuǎn)位、左心發(fā)育不全、PAPVR、肺動脈發(fā)育不全、可能的縱隔氣腫、氣胸、右肺上葉囊性異常、，可能的先天性囊性腺瘤樣畸形或先天性肺氣道畸形、前腦無裂、小頭畸形、顱縫造口癥、異位盆腔右腎、骶骨凹陷、胸椎畸形、S2椎體畸形、肛門前移位、尿道下裂、上瞼裂、唇裂和腭裂、發(fā)育不良的鼻骨和低垂的耳朵上有血管扁平標記。

 

 

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